Иммуностимулирующие свойства цинка хорошо известны, но ученые точно не знают, как это работает. В новом исследовании, опубликованном в Интернете 25 марта в журнале Blood, ученые Центра изучения рака Фреда Хатчинсона раскрывают два способа, которыми минерал поддерживает иммунитет, и предлагают, как его можно использовать для улучшения здоровья.
Используя мышей, команда обнаружила, что цинк необходим для развития иммунных клеток, борющихся с болезнями, называемых Т-клетками, и стимулирует регенерацию тимуса, иммунного органа, который производит Т-клетки.
blood.2021013950«Это исследование добавляет информации к нашим знаниям о том, что цинк на самом деле делает в иммунной системе, и предлагает новую терапевтическую стратегию для улучшения восстановления иммунной системы», — сказал старший автор доктор Джаррод Дудаков, иммунолог из Fred Hutch.
Исследование также показало, что экспериментальное соединение, имитирующее действие цинка в этом органе, работает даже лучше, чем природный минерал, способствуя восстановлению иммунитета.
«Сейчас мы изучаем, как цинк может вписаться в наши другие открытия о том, как иммунная система восстанавливает себя и может в конечном итоге привести к терапии для улучшения иммунной функции у людей, которые получают трансплантацию стволовых клеток крови при раке крови или у людей с хроническим снижением иммунитета, сопровождающим старение», — сказал Дудаков.
Регенерация тимуса и иммунная функция
Ранее Дудаков и его команда описали молекулярные пути и типы клеток, которые управляют тем, как тимус иммунной системы восстанавливается после травмы.
Такие методы лечения могут повысить эффективность вакцины и ускорить регенерацию тимуса после таких стрессов, как химиотерапия, трансплантация стволовых клеток крови и облучение.
Дудаков начал изучать цинк несколько лет назад, когда доктор Лоренцо Иовино, первый автор исследования и научный сотрудник Фреда Хатча, присоединился к работе в лаборатории Дудакова.
Поскольку ученые знали, что низкий уровень цинка связан с меньшим количеством Т-клеток, борющихся с инфекцией, и уменьшением тимуса, где развиваются Т-клетки, Дудаков и Иовино исследовали, как дополнить цинк в моделях, где иммунная система была повреждена.
Иовино, который также является врачом по трансплантации стволовых клеток крови, показал в предыдущем исследовании, что цинк может повысить иммунное восстановление у пациентов, перенесших трансплантацию стволовых клеток для множественной миеломы рака крови.
Но исследование не объяснило, почему цинк помогает при таких заболеваниях и восстановлении после них.
Цинк и его решающее значение для развития Т-клеток и регенерации тимуса
Как и у людей, Йовино и Дудаков обнаружили, что тимусы мышей, лишенных цинка, сжимаются и производят заметно меньше зрелых Т-клеток, даже после трех недель диеты без цинка. Иовино смог показать, что без цинка Т-клетки не могут полностью созревать.
Он также обнаружил, что дефицит цинка замедляет восстановление числа Т-клеток после того, как мыши получают иммунодеструктивные методы лечения, подобные тем, которые назначаются пациентам, собирающимся получить трансплантацию стволовых клеток крови.
И наоборот, дополнительный цинк ускоряет этот процесс, и Т-клетки восстанавливаются быстрее, чем обычно. Команда увидела аналогичный результат в мышиной модели трансплантации стволовых клеток крови.
«Таким образом, у нас был последовательный результат лучшего восстановления тимуса, а также лучшего восстановления Т-клеток в периферической крови после приема цинка», — сказал Йовино. — Но мы все еще не знали, как именно работает цинк.
Йовино обнаружил, что именно изменение уровня цинка вокруг клеток высвобождает ключевой регенеративный фактор, который, по-видимому, запускает процессы обновления тимуса.
Т-клетки накапливают цинк по мере своего развития, но высвобождают его после того, как повреждающее событие — например, вспышка радиации — убивает их.
Клетки используют молекулу под названием GPR39, чтобы ощутить изменение внешнего цинка, и Иовино обнаружил, что экспериментальное соединение, которое имитирует повышение уровня внешнего цинка, стимулируя GPR39, также может способствовать высвобождению фактора обновления и регенерации тимуса.
«Мы исследуем, что происходит, когда вы даете добавки цинка, которые накапливаются в развивающихся Т-клетках. Он накапливается, накапливается и накапливается, затем происходит повреждение, и цинк высвобождается «, — сказал Дудаков.
«Теперь у вас больше цинка, чем обычно, и он может спровоцировать этот регенеративный путь. С помощью экспериментального соединения мы можем просто напрямую нацелиться на GPR39 и в основном получить тот же эффект без какой-либо предварительной обработки «.
Как добраться до клиники
По словам ученых, еще многое предстоит узнать, прежде чем они смогут превратить свои результаты в терапевтические стратегии.
Пациенты с трансплантацией уже получают минеральные добавки, поэтому, если дополнительный цинк будет включен в их схемы лечения, было бы важно убедиться, что любой, кто его получает, действительно испытывает дефицит цинка.
Йовино думает, что сейчас нет хорошего теста для оценки этого. В настоящее время он работает над разработкой одного из них, который сначала будет использован, чтобы помочь исследователям определить, коррелирует ли цинковый статус пациентов с восстановлением иммунитета после трансплантации стволовых клеток крови.
Дудаков будет использовать GPR39-стимулирующие соединения в качестве терапии для улучшения восстановления тимуса после острых травм, таких как предтрансплантационное облучение. В настоящее время команда проводит скрининг подобных соединений, чтобы найти те, которые могут быть более эффективными.
Он и Йовино также работают над определением того, могут ли такие соединения помочь с регенерацией тимуса в других условиях. К сожалению, наши тимусы также медленно сокращаются и уменьшают выработку Т-клеток с возрастом.
Дудаков и Иовино также хотели бы знать, можно ли замедлить эту хроническую дегенерацию, стимулируя регенеративные процессы органа.
«Наша лаборатория продолжает собирать воедино молекулярных игроков, которые способствуют восстановлению тимуса», — сказал Дудаков. «В конечном счете, мы стремимся разработать методы лечения, которые запускают естественную регенерацию и восстанавливают иммунное здоровье«.
Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения, Американским обществом гематологии и Фондом Ротари.
Лоренцо Иовино, Кирстен Купер, Пол Дерус, Шинейд Кинселла, Синди Анггелика Эванди, Тамас Уграй, Франческо Мацциотта, Кэтлин С. Энсбей, Дэвид Гранадье, Кайла Хопво, Колтон У. Смит, Алекс Ганьон, Сара Галимберти, Марио Петрини, Джеффри Р. Хилл, Джаррод А. Дудаков. Активация цинк-чувствительного рецептора GPR39 способствует восстановлению Т-клеток после трансплантации гемопоэтических клеток у мышей. Blood, 2022; DOI: 10.1182/blood.2021013950
