Наука меняет подход к понимаю аутизма, заглядывая за пределы мозга

Еще совсем недавно Дэвид Гейер, исследователь, специализирующийся на тимеросале и данных о вакцинах, был приглашён Министерством здравоохранения и социальных служб США (HHS) для проведения исследования потенциальной связи между вакцинами и аутизмом, что вызвало значительные споры и дискуссии.

Дэвид Гейер, опытный аналитик данных и эксперт по тимеросалу — консерванту на основе ртути, используемому в вакцинах, — провел обширное исследование связи между воздействием токсинов и аутизмом и другими нарушениями развития нервной системы. 

Он опубликовал сотни рецензируемых статей по этим темам и проанализировал CDC Datalink по безопасности вакцин, непубличную базу данных, содержащую данные о более чем 10 миллионах пациентов.

Гайер также является ведущим или вторым автором сотен рецензируемых статей по этим и смежным темам.

Доктор Ричард Бессер, президент Фонда Роберта Вуда Джонсона и бывший исполняющий обязанности директора CDC, назвал Гейера «глубоко безответственным выбором» из-за его «отсутствия медицинской степени и долгой истории продвижения дискредитированных теорий о вакцинах и аутизме».

Но расследование было поддержано самим президентом США Дональдом Трампом. И было дано обещание разобраться в причинах аутизма «к сентябрю 2025».

ТРАМП: “Итак, раньше аутизмом болел 1 из 10 000 детей, а сейчас — 1 из 31. Это ужасная статистика, не так ли? И должно быть что-то искусственное, что делает это возможным. Итак, вы думаете, что у вас появится неплохая идея, да?”

КЕННЕДИ: “Мы узнаем к сентябрю”.

Трамп: “Более масштабной пресс-конференции не будет. Если вы сможете придумать такой ответ, в котором вы перестанете что-то принимать, вы перестанете что-то есть, или, может быть, это укол, но что-то вызывает это”.

Дебаты об аутизме - в министерстве здравоохранения США

Дэвид Гейер, исследователь, специализирующийся на тимеросале и данных о вакцинах, был приглашён Министерством здравоохра […]

Read More

redko-da-metko.ru

Ка меняется подход к понимаю проблемы с названием «аутизм»

• Аутизм всё чаще рассматривается как состояние «всего организма», поскольку исследования выявили ключевые связи между кишечником, сенсорными системами, сном и функциями мозга.
• Комплексный подход к лечению аутизма выходит за рамки управления поведенческими симптомами и направлен на поддержание физического здоровья, эмоционального благополучия и оказание индивидуальной поддержки.
• Научные исследования показывают, что целенаправленное питание, сенсорная интеграционная терапия, поддержка сна и творческие занятия, такие как анималотерапия, музыкотерапия и терапия на природе, могут значительно улучшить качество жизни.
• Новые методы лечения и персонализированные стратегии, основанные на заботе о семье и подходах, признающих нейроразнообразие, предлагают сострадательную модель будущего, которая поможет людям жить полноценной жизнью.

Растущее число исследований меняет представление о расстройстве аутистического спектра (РАС) и методах его лечения, смещая акцент с управления поведенческими симптомами на целостную модель, объединяющую биологические, экологические и неврологические факторы.

 Этот «целостный» подход набирает популярность среди врачей, исследователей и семей, стремящихся к более индивидуальному и комплексному лечению.

Редакция NeuroLaunch, издания по нейробиологии и психологии, основанного в 2022 году, входит в число тех, кто выступает за этот сдвиг. Команда, состоящая из экспертов в области развития детей, клинической психологии и нейробиологии, специализируется на преобразовании новых исследований в практичные и доступные идеи. 

Их работа отражает растущее понимание того, что поддержка людей с аутизмом требует понимания всего организма, а не только мозга.

Вместо того чтобы концентрироваться исключительно на наблюдаемом поведении, холистическая модель рассматривает, как взаимосвязанные системы, такие как эмоциональное благополучие, здоровье кишечника, сенсорная обработка и сон, влияют на развитие. 

Хотя традиционные методы лечения остаются важными, сторонники утверждают, что лечение аутизма как мультисистемного заболевания приводит к более значимым долгосрочным улучшениям качества жизни.

Аутизм затрагивает не только мозг

Хотя аутизм классифицируется как сложное нарушение развития нервной системы, он не возникает изолированно от остальных органов. Исследования всё чаще показывают, что люди с аутизмом часто сталкиваются с сопутствующими проблемами, связанными с кишечником, иммунной системой и регуляцией сна.

В исследовании 2024 года, опубликованном в Nature Communications, учёные из Университета здравоохранения Юты обнаружили, что микробы в кишечнике влияют на социальное поведение мышей, подчёркивая связь между кишечником и мозгом. 

Хотя, по-видимому, существует четкая связь между дисфункцией кишечника и заболеваниями ЦНС, неясно, в какой степени сами кишечные заболевания способствуют отклонениям в поведении. Несколько исследований начали проверять это на моделях острого колита, вызванного декстрансульфатом натрия (DSS). 

В этих исследованиях животные демонстрировали повышенное тревожное поведение и потерю памяти во время активной фазы заболевания. Эти поведенческие дефициты часто устранялись, когда действие повреждающего агента прекращалось и болезнь разрешалась^24,25,26,27. 

Поскольку у животных, активно страдающих от кишечных заболеваний, развивается диарея, они перестают ухаживать за собой, горбятся и значительно теряют в весе, неудивительно, что у них также наблюдаются поведенческие изменения. Однако у большинства людей с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта и поведенческими нарушениями наблюдаются частые приступы кишечной дисфункции, при которых симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта могут рецидивировать и исчезать, но поведенческие симптомы остаются более постоянными. 

В одном исследовании сравнивалась острая и повторяющаяся модели лечения DSS, и у животных с повторяющимся заболеванием наблюдалось меньше поведенческих отклонений²⁸. Однако поведенческие реакции анализировались только через день после последнего курса DSS, когда животные всё ещё активно болели. Таким образом, необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы понять, могут ли повторяющиеся кишечные осложнения влиять на поведение мышей в неактивную фазу.

Ранее в исследовании 2021 года, опубликованном в Child and Adolescent Psychiatric Clinics of North America, сообщалось, что проблемы с желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) наблюдаются у 91% детей с аутизмом. 

Дети с аутизмом в четыре раза чаще страдают от проблем с ЖКТ, особенно от запоров, которые коррелируют с более серьёзными коммуникативными и социальными нарушениями.

Нарушения сна встречаются у 80% детей с РАС и варьируются от сокращения продолжительности сна до парасомний ^26,27. Нарушения сна могут быть связаны с другими психическими и/или клиническими сопутствующими заболеваниями или выступать в качестве самостоятельной проблемы ²⁸. Проблемы с верхним и нижним отделами желудочно-кишечного тракта могут быть связаны с РАС ²⁹. 

Преобладающие при РАС заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе запоры и боли в животе, вызывают дискомфорт в брюшной полости, который может препятствовать хорошему сну ¹⁴. У детей с РАС и гастроэзофагеальным рефлюксом, который также связан с дискомфортом в желудочно-кишечном тракте, чаще наблюдаются сопутствующие нарушения сна ³⁰. 

Эти нарушения сна, связанные с проблемами желудочно-кишечного тракта у детей с РАС, могут играть важную роль в ухудшении качества жизни таких детей.

Психиатрические расстройства встречаются у 70% пациентов с РАС. Наиболее распространённым психическим расстройством, связанным с РАС, является тревожность ³¹, хотя часто встречаются и другие расстройства, в том числе синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и оппозиционно-вызывающее расстройство ³¹. Тревожность тесно связана с хроническими проблемами с желудочно-кишечным трактом у детей с РАС ³². 

К распространённым проявлениям тревожности у таких детей относятся простые фобии, генерализованная тревожность, страх разлуки, обсессивно-компульсивное расстройство и социальные фобии. Тревожные расстройства часто встречаются на всех уровнях когнитивного функционирования при РАС ³³. Эти сопутствующие заболевания не различаются у мужчин и женщин и часто сохраняются с детства до подросткового возраста ^34,35.

Было доказано, что дети с РАС и тревожным расстройством подвержены большему риску возникновения проблем с желудочно-кишечным трактом, что отчасти может быть связано с повышенной реакцией на стресс. У пациентов с РАС, имеющих проблемы с желудочно-кишечным трактом, наблюдается более высокая реактивность на стресс, чем у пациентов без РАС. Также было доказано, что у детей с РАС симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта коррелируют с более высоким уровнем кортизола после стресса ³⁶.

Также было высказано предположение, что проблемы с желудочно-кишечным трактом могут быть связаны с подгруппой пациентов с дисфункцией вегетативной нервной системы. Например, более низкая вариабельность сердечного ритма (показатель парасимпатической активности сердца) была связана с более выраженными проблемами с желудочно-кишечным трактом, особенно у пациентов с РАС с регрессом

Нарушения сна — позднее засыпание, частые ночные пробуждения, бессонница и парасомнии — также представляют серьёзную проблему. 

Исследование 2024 года, опубликованное в журнале «Педиатрия», показало, что от 50 до 80 процентов детей с аутизмом испытывают хронические проблемы со сном по сравнению с 20–30 процентами детей с типичным развитием. 

Эти нарушения могут усиливать агрессию, тревожность и повторяющееся поведение, а также ухудшать эмоциональную регуляцию и способность к обучению. Улучшение сна часто приводит к заметным улучшениям в поведении в дневное время, что подчёркивает его терапевтическую важность.

Методы: было проведено поперечное описательное исследование среди родителей 235 детей в возрасте от 4 до 10 лет, у которых в период с января по апрель 2024 года в провинции Чонбури, Таиланд, был диагностирован РАС. В исследование были включены основные опекуны, которые спят вместе со своим ребёнком с РАС не менее пяти ночей в неделю. Собранные данные включали демографические характеристики, семейные факторы и клинические особенности. Для оценки использовался опросник «Привычки сна у детей». Данные были проанализированы с помощью критерия хи-квадрат, независимых t-критериев и многофакторной логистической регрессии для выявления факторов, связанных с нарушениями сна.

Результаты: Средний возраст участников исследования (N=235) составил 64,31±20,56 месяца, при этом 81,28% выборки составили мальчики. Нарушения сна были отмечены у 90,21% детей (212/235), при этом средний балл нарушений сна составил 50,27±7,53. Значимыми факторами, связанными с нарушениями сна, были наличие обоих родителей в качестве основных лиц, осуществляющих уход [скорректированное отношение шансов (ОР) 4,47, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,71–11,67], наличие мобильного телефона в спальне (ОР 3,21, 95% ДИ: 1,24–8,30) и случайное использование медиа перед сном (2-4 раза в неделю; ОР 5,15, 95% ДИ: 1,11–23,87).

Выводы: Распространенность нарушений сна у детей с РАС особенно высока. Эти результаты указывают на необходимость целенаправленных мер, направленных на последовательное оказание помощи, ограничение использования электронных устройств в спальнях и сокращение времени просмотра медиаконтента перед сном. Необходимо провести дополнительные исследования, чтобы изучить эффективность этих мер в различных культурных и социально-экономических условиях Таиланда.

Более широкий взгляд: Видение ребенка целиком

Исследование 2023 года, опубликованное в «Журнале аутизма и расстройств развития», показало, что вмешательства, основанные на сильных сторонах, приводят к улучшению участия в повседневной деятельности, повышению уверенности в себе и улучшению социальных отношений. 

Сосредоточившись на том, что ребёнок может делать, а не на том, чего он не может, специалисты могут развивать самостоятельность и уверенность.

Персонализированный уход также включает в себя биологические потребности, начиная с питания.

И AASQA, и Spectrum Space предлагали подросткам с аутизмом в возрасте от 10 до 18 лет ряд внешкольных программ по компьютерному программированию и STEAM, основанных на сильных сторонах, в том числе программирование, робототехнику Lego, Arduino, Nao, математику, изобразительное искусство, музыку и цифровые медиа в благоприятной и эмоционально безопасной групповой среде (Джонс и др., 2018; Ли и др., 2020). 

Занятия проходят по 2–3 часа в неделю по субботам в течение австралийского учебного года, который разделён на четыре группы примерно по 10 недель в каждой. В соответствии со своими интересами подростки с аутизмом выбирают такие навыки, как программирование на языках (включая Scratch, Java, Python, HTML, C и JavaScript). В рамках подхода, ориентированного на участников, проведение этих программ поддерживается наставниками, которые поощряют взаимное обучение, используют общие интересы участников и развивают логическое мышление и навыки решения проблем (Ли и др., 2020). 

В число наставников входят технические специалисты (студенты-волонтёры, изучающие компьютерные науки, мехатронику и машиностроение) и специалисты по аутизму (в том числе студенты, изучающие трудотерапию), которые занимаются развитием навыков социальной коммуникации и эмоциональной регуляции (Ли и др., 2020). 

В конце каждого семестра участники имеют возможность продемонстрировать свою работу родителям и наставникам. Количество семестров, на которые могут записаться подростки с аутизмом, не ограничено.

Почти две трети родителей «согласились» и «полностью согласились» с тем, что их ребёнок стал лучше справляться с заданиями ICF, связанными с общением и межличностными взаимодействиями и отношениями, в результате участия в программах, основанных на сильных сторонах (таблица 3). Дальнейший анализ с помощью GEE (таблица 4) не выявил различий между годами по всем компонентам деятельности и участия, кроме общественной, социальной и гражданской жизни, где разница была обнаружена между первым и третьим годами. Хотя в целом по p-значению в области продолжительности жизни различий обнаружено не было, разница была обнаружена между первым и вторым годами.

Питание и микробиом

Многие дети с аутизмом испытывают пищевую непереносимость или дискомфорт в желудочно-кишечном тракте, что может проявляться в виде проблем с концентрацией внимания или раздражительности. 

Исследование 2022 года, опубликованное в Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, показало, что дисбаланс кишечных бактерий может влиять на поведение, связанное с аутизмом.

При микробной ферментации растительных волокон могут образовываться различные типы короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), которые могут оказывать положительное или отрицательное влияние на кишечник и неврологическое развитие пациентов с аутизмом.

Несколько комплексных исследований микробиома кишечника и оси «микробиота — кишечник — мозг» помогают понять механизм, который приводит к возникновению неврологических расстройств, и найти возможные методы лечения аутизма. В этом обзоре собраны результаты исследований последних лет, посвящённых связи между микробиотой кишечника и РАС.

Основное внимание уделяется характеристике специфической микробиоты, которая приводит к РАС, а также потенциальным терапевтическим вмешательствам для восстановления здорового баланса микробиома кишечника, которые могут помочь в лечении симптомов, связанных с аутизмом.

Исследование, проведённое Вуонгом и др. на мышах трёх категорий, а именно: эмбрионах, получавших антибиотики (ABX), и мышах-матерях, свободных от патогенов (SP) и микробов (GF), показало, что колонизация спорообразующими бактериями Clostridia, доминирующими в материнской микробиоте, приводит к снижению экспрессии генов в мозге плода и таламокортикальному аксогенез, соединяющему таламус и кору головного мозга, а также к нарушению роста таламических аксонов (Yaguchi et al., 2014). Предыдущие исследования показали, что спорообразующие виды Clostridia снижают экспрессию NTNG1 и уменьшают количество нейтрино-G1a+ таламокортикальных аксонов, что приводит к нарушению роста таламических аксонов (Yaguchi et al., 2014). 

Вуанг и его коллеги продемонстрировали, что колонизация Bacteroidetes (BD) у мышей-матерей может значительно увеличить количество нейтрино-G1a+ таламокортикальных аксонов (Vuong et al., 2020). Здоровый микробиологический состав в организме матери-мыши можно восстановить с помощью трансплантации фекалий, увеличив относительную численность видов Bacteroides на 95%. Относительная численность Clostridium difficile снизилась до 5% (Botta et al., 2020; Vuong et al., 2020).

С рождения и примерно до 3 лет микробиом человека начинает формироваться. Использование антибиотиков в этот период может нарушить развитие иммуноопосредованных, метаболических и неврологических заболеваний (Arrieta et al., 2014). Антибиотики значительно изменяют состав микроорганизмов, подавляя рост патогенных микробов (Ahmed et al., 2013a; Ahmed et al., 2013b; Ahmed et al., 2014).

Согласно недавним исследованиям, пищевые волокна значительно увеличивают разнообразие микроорганизмов. В ходе эксперимента испытуемым давали пищевые волокна. Через 2 недели у 20% испытуемых, употреблявших пищевые волокна, наблюдалось значительное изменение разнообразия микроорганизмов, а также увеличение количества полезных бактерий, расщепляющих волокна, таких как Prevotellacopri (Johnson et al., 2021).

В недавнем случае врачи заметили, что у ребёнка с симптомами аутизма в кишечнике было большое количество патогенных бактерий, таких как Clostridium tetani (Шоу, 2010). Лечение ванкомицином привело к немедленному исчезновению симптомов (Болте, 1998). Лечение антибиотиками, направленными против Clostridium, у некоторых детей с аутизмом значительно улучшило их поведение (Кан и др., 2017). 

Однако у лечения ванкомицином есть существенный недостаток: он не избирателен в отношении полезных или вредных бактерий. Таким образом, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы найти более специфические целевые антибиотики и альтернативный подход к сокращению использования ванкомицина в качестве предварительной терапии при микробиоте-трансферной терапии (MTT) (Adams et al., 2019). 

Напротив, в мышиной модели аутизма добавление большего количества симбиотических бактерий, таких как B. fragilis, с помощью трансплантации фекалий значительно облегчает симптомы РАС (Mayer et al., 2014; Mangiola, 2016). 

Лечение с помощью трансплантации фекалий потенциально может помочь пациентам с РАС, поскольку они потребляют полезные бактерии (Sanders et al., 2013; Xu, 2015; Li et al., 2017). Его критиковали за использование небольшой выборки, отсутствие повторных исследований и игнорирование возможных других переменных.

Кроме того, геномный анализ микробиома кишечника донора и реципиента должен дополнительно определить конкретные штаммы, более эффективные пути и схемы лечения для оптимальной поддержки и лечения этой конкретной группы населения (Gondalia et al., 2012; Sanders et al., 2013; Xu, 2015; Li et al., 2019; Nitschke et al., 2020; Yadav and Chauhan, 2021). Растет спрос на поиск замены микробиологической трансплантационной терапии и снижение зависимости от использования полезной микробиоты здорового человека, что может быть достигнуто путем культивирования определенной комбинации бактерий для трансплантации (Adams et al., 2019). 

Несмотря на неоднозначность, диетические меры, такие как отказ от молочных продуктов или глютена, показали потенциальную пользу для некоторых детей. 

В исследовании 2024 года, опубликованном в журнале «Продукты питания», отмечается, что такие изменения в рационе могут снизить гиперактивность и дискомфорт в пищеварительной системе у некоторых людей, что говорит о том, что влияние пищи распространяется не только на физическое, но и на когнитивное и эмоциональное состояние.

Повышенная чувствительность к раздражителям и поведенческие проблемы усугубляют эти проблемы, коррелируя с тяжестью неврологических симптомов. Дети с РАС также демонстрируют более высокий окислительный стресс из-за низкого уровня антиоксидантов, таких как глутатион.

Терапевтические диеты, включая кетогенные, с высоким содержанием антиоксидантов, без глютена и казеина, а также богатые пробиотиками диеты, демонстрируют потенциал в лечении симптомов РАС, таких как поведение, общение, проблемы с желудочно-кишечным трактом и окислительный стресс, хотя доказательства ограничены.

Различные исследования были сосредоточены на разных группах населения, но растет озабоченность по поводу воздействия на детей. Цель этого обзора — рассказать о пищевых предпочтениях людей с РАС, проанализировать влияние физико-химических и питательных свойств продуктов на избирательность их потребления, проблемы с желудочно-кишечным трактом и дефицит антиоксидантов у людей с РАС, а также оценить эффективность лечебных диет, в том числе диет, богатых антиоксидантами, безглютеновых и безказеиновых, кетогенных и богатых незаменимыми жирными кислотами, а также диет, богатых пробиотиками, в решении этих проблем.

Решение сенсорных проблем

Различия в обработке сенсорной информации являются одними из наиболее заметных и тревожных проявлений аутизма. Дети могут быть сверхчувствительны к свету, звуку или прикосновениям, что часто приводит к истерикам или замкнутости.

Сенсорная интеграционная терапия (SIT) обеспечивает структурированное воздействие стимулов, помогая нервной системе адаптироваться. 

Согласно публикации Национальных институтов здравоохранения (NIH), SIT улучшает коммуникацию, эмоциональную регуляцию и социальные навыки, а также снижает проблемное поведение, такое как избегание и повторяющиеся действия.

Сенсорно-ориентированные вмешательства — это, как правило, стратегии сенсорной стимуляции, направленные взрослыми на ребёнка (т. е. без его активного участия) или предоставляемые ребёнку для регулирования его реактивности в домашней или школьной среде. Сенсорно-ориентированные вмешательства обычно сосредоточены на одном или узком спектре сенсорных модальностей или техник (например, использование утяжелённых одеял, давящих жилетов, расчёсывание и сидение на мяче). 

Могут быть предложены изменения в распорядке дня в семье и окружающей среде. Хотя в некоторых исследованиях сообщается о положительном эффекте такого подхода, например, при обучении детей и их семей адаптировать распорядок дня и виды деятельности, ²⁴ доказательства эффективности в плане функциональных возможностей ограничены, особенно если стратегии не адаптированы к конкретному ребёнку. ¹³ 

Тем не менее, многие специалисты и лица, осуществляющие уход, в настоящее время сообщают, что сенсорные вмешательства, а также сенсорные стратегии и адаптация окружающей среды являются наиболее распространёнными формами «обычного ухода» в Великобритании. Лечение, соответствующее требованиям SIT (с точки зрения содержания и дозировки), нечасто применяется в Великобритании, хотя данные свидетельствуют о том, что родители/опекуны предпочитают этот более интенсивный тип вмешательства (см. главу 2).

Переосмысление традиционных методов лечения

Традиционные методы лечения, такие как прикладной анализ поведения (ABA) и логопедия, по-прежнему играют важную роль, но целостный подход повышает их эффективность за счёт персонализации и сострадания.

Исследование 2023 года, опубликованное в Frontiers in Psychiatry, показало, что раннее интенсивное применение ABA привело к улучшению когнитивных функций и речи. Однако оно также выявило необходимость в индивидуальных вмешательствах. В сочетании с эмоциональным коучингом, двигательной терапией или обучением родителей/опекунов результаты часто улучшаются.

Творческая терапия

Комплексный уход также включает в себя творческие методы лечения, такие как общение с животными, музыка и взаимодействие с природой, в качестве основных инструментов. 

Обзор 2014 года, опубликованный в Кокрейновской базе данных систематических обзоров, показал, что музыкальная терапия помогает детям с аутизмом улучшить эмоциональную отзывчивость, социальное взаимодействие и вербальную коммуникацию.

Мероприятия, основанные на взаимодействии с природой, также набирают популярность. Систематический обзор 2023 года, опубликованный в JAMA Network Open, показал, что время, проведённое в зелёных зонах, приносит пользу людям с аутизмом, улучшая когнитивные функции, эмоциональную регуляцию и физическое здоровье, а также снижая тревожность и стресс. 

Семьи занимают центральное место

Участие семьи имеет решающее значение. Исследования неизменно показывают, что родители, которые активно участвуют в уходе за ребёнком, добиваются лучших результатов и испытывают меньше стресса.

Исследование, опубликованное в журнале «Исследования и лечение аутизма», подчеркнуло эффективность подходов, ориентированных на семью, которые вовлекают братьев и сестер, поддерживают школы и координируют лечение по разным направлениям.

Безусловно — лучшее, что мы можем сделать — действительно определить причины этой эпидемии аутизма, а не просто бороться с последствиями. Здоровья вам и вашим детям.

Еще больше материалов про аутизм

• Дебаты об аутизме — в министерстве здравоохранения США
• Детская вакцинация. Аутизм, нарушения обучения, судороги, энцефалопатия и тики
• Опровергая мантру фарм-компаний «вакцины не вызывают аутизм»
• Взрыв показателей развития рынка лечения аутизма прогнозируется к 2028 году

Источники:

• NeuroLaunch.com
• Nature.com
• PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 1 .
• PM_AmeGroups.org
• PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 2 .
• PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 3 .
• MDPI.com
• ABTABA.com
• NCBI.NLM.NIH.gov
• PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 4 .
• PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 5 .
  PMC.NCBI.NLM.NIH.gov 6