Ученые из Техасского университета в Остине вновь заинтересовались метиленовым синим, раскрыв его потенциал в улучшении памяти и защите нейронов, что связывает его историческое применение с современными достижениями нейробиологии.
Мы уже подробно рассматривали свойства данного соединения для устранения странных «наноструктур в крови», которые были обнаружены исследователи после начала кампании массовой вакцинации мРНК в мире, так и как терапевтическое средство от других заболеваний.
Напомним:
Метиленовый синий
Метиленовый синий (лат. Methylenum coeruleum; N,N,N’,N’-тетраметилтионина хлорид тригидрат, 3,7-бисдиметиламинофенотиазин хлорид, метиловая синь, метиленовый голубой) — органическое соединение, тиазиновый краситель с химической формулой C16H18ClN3S или в виде кристаллогидрата C16H18ClN3S·H2O. Представляет собой тёмно-зеленые кристаллы с бронзовым блеском. Используется в медицине, аналитической химии, красильной промышленности и фотографии.
В медицине используется в качестве антисептика для лечения инфекций ротовой полости и мочеполовых путей. Относится к списку жизненно важных препаратов ВОЗ для лечения метгемоглобинемии (антидот при отравлении цианидами, угарным газом и сероводородом).
Имеются сообщения о высокой эффективности этого соединения при лечении болезни Альцгеймера[4][5]. В онкологии это мощный фотосенсибилизатор, особенно активно работающий при воздействии света и способствующий разрушению патологических клеток.
Используют в микроскопии как красящее вещество, так как метиленовый синий интенсивно окрашивает некоторые ткани живого организма. Чеслав Хенцинский, работая в Одесском медицинском университете, разработал на его основе с использованием эозина в 1888 году метод двойного окрашивания клеток крови и кровяных паразитов, позволившего выявлять паразитов крови, в частности возбудителей малярии и в 1889 году защитил по этой теме докторскую диссертацию «К учению о микроорганизмах малярии»[6]. Впервые его использовал для окраски нервной ткани (1889) М. Д. Лавдовский[7].
В результате этих разработок он стал первым применённым в медицине веществом, не существовавшим до этого в живой природе.
В аквариумистике применяется довольно часто во время инкубирования икры в качестве антисептика.
В опытах Анны Михальч по действию метиленового синего были такие результаты:
MB потребовалось несколько часов, но он подавил всю сборку наноструктур. Это дает несколько молекул, которые имеют явно положительные клинические эффекты, и теперь было подтверждено, что они активны против наноструктур.
Немецкий доктор Питер Ф. Майер написал недавно свои наблюдения по поводу применения данного препарата:
Существуют древние химические продукты, которые дешевы в производстве и значительно более эффективны, чем дорогие фармацевтические препараты. К ним относится метиленовый синий. Он не только защищает от болезней, но и повышает работоспособность и способствует хорошему самочувствию.
Ранее на этой неделе я был в малярийном районе, а именно в районе эпидемии Эпупа на границе Намибии и Анголы. В качестве профилактики я принимал метиленовый синий (MB) по рекомендации врача, обладающего глубокими и обширными знаниями и пониманием естественных наук в биохимии.
Достаточно 7-8 капель на стакан воды, желательно с витамином С для усиления эффекта и значительного уменьшения оттенка синего. В противном случае я принимаю по две капли в день, что, помимо прочего, улучшает транспортировку кислорода и энергоснабжение.
MB давно известен как высокоэффективное противомалярийное средство. Он гарантированно уничтожает плазмодии (возбудители малярии), защищает от болезней и излечивает их, даже если они хронические.
В настоящее время он более эффективен, чем продукты его распада хлорохин и гидроксихлорхин, поскольку многие виды плазмодиев выработали к нему иммунитет.
Если бы ВОЗ усилила МБ вместо того, чтобы объявлять несуществующие пандемии, такие как оспа обезьян, на которых зарабатывает только фармацевтический и медицинский комплекс, в Африке можно было бы спасти десятки тысяч жизней — убежден доктор из Германии.
Исследования по этому поводу можно найти, например, здесь, здесь и здесь (MB известен как противомалярийное средство с 1891 года).
Подробнее:
Работа ученых из Техасского университета и исследование 2011-го
Ученые из Техасского университета (UT) в Остине возродили интерес к метиленовому синему — химическому веществу с вековой историей — обнаружив его важную роль в улучшении памяти и защите нейронов.
Старое исследование, опубликованное в 2011 году в журнале «Нейрометаболические механизмы улучшения памяти и нейропротекции метиленового синего», под руководством Хулио С. Рохаса, Александры К. Бручи и Ф. Гонсалеса-Лимы показало, что низкие дозы этого соединения улучшают работу митохондрий и борются с окислительным стрессом — механизмами, связанными с нарушением консолидации памяти и нейродегенерацией.
В этой статье представлен первый обзор метаболических механизмов действия метиленового синего, улучшающих память и защищающих нейроны in vivo. Эти механизмы имеют важное значение как новый нейробиологический подход к улучшению нормальной памяти и лечению нарушений памяти и нейродегенерации, связанных с митохондриальной дисфункцией.
Действие метиленового синего уникально, поскольку его нейробиологические эффекты не определяются обычными взаимодействиями между лекарством и рецепторами или парадигмами «лекарство — реакция». Метиленовый синий демонстрирует горметическую зависимость «доза-эффект», оказывая противоположное действие в низких и высоких дозах.
В низких дозах метиленовый синий является переносчиком электронов в митохондриальной цепи переноса электронов, обладает беспрецедентными антиоксидантными свойствами и усиливает клеточное дыхание, что разносторонне влияет на работу нервной системы. Существенная роль дыхательного фермента цитохром-оксидазыв усиливающем память действии метиленового синего подтверждается имеющимися данными.
Улучшение памяти связано с повышением эффективности консолидации памяти в зависимости от конкретной сети и способа использования. Кроме того, низкие дозы метиленового синего используются для нейропротекции при митохондриальной дисфункции у людей и в экспериментальных моделях заболеваний. Уникальное свойство метиленового синего — автоокисление — и его плейотропное воздействие на ряд тканевых оксидаз объясняют его мощное нейропротекторное действие в низких дозах. Рассмотренные доказательства подтверждают механическую роль метиленового синего в низких дозах как перспективного и безопасного средства для улучшения памяти и лечения острых и хронических состояний, характеризующихся повышенным окислительным стрессом, нейродегенерацией и нарушениями памяти.
Из данного материала можем узнать о предыстории применения данного средства:
В 1886 году Пауль Эрлих впервые ввёл крысам метилтиониния хлорид, также известный как метиленовый синий (MB). Он использовал название «волшебная пуля», чтобы описать избирательное поглощение MB дыхательной нервной тканью (Уэйнрайт и Кросли, 2002).
В то время MB был лишь одним из многих новых синтетических химических веществ, используемых в качестве красителей в текстильной промышленности. Но ранняя работа Эрлиха с МБ послужила толчком к научной революции, которая включала в себя использование МБ в многочисленных и новаторских экспериментальных целях.
На протяжении более чем 120 лет исследователи обнаруживали в МБ беспрецедентную биологическую универсальность. МБ использовался в самых разных целях: от окислительно-восстановительного индикатора до противомалярийного средства, от витального красителя до фотосенсибилизатора и химиотерапевтического средства при раке (Питер и др., 2000, Уэйнрайт и Кросли, 2002).
Например, Сантьяго Рамон-и-Кахаль использовал «реакцию Эрлиха» на живых грызунах для прижизненного окрашивания нейронов, чтобы продемонстрировать, что его открытие синаптических шипиков не было артефактом окрашивания по Гольджи. В начале XX века психиатры уже использовали МБ в качестве экспериментального средства для лечения шизофрении (Allexsaht, 1938). Спустя более чем столетие ключевое наблюдение Эрлиха о высоком сродстве MB к нервной ткани было вновь открыто в ходе исследований, показавших значительное влияние MB как средства, улучшающего память и защищающего нейроны.
В частности, MB был вновь представлен как потенциальное фармакологическое средство для лечения лёгких когнитивных нарушений (ЛКН), ранней болезни Альцгеймера (БА), болезни Паркинсона, оптической нейропатии Лебера и других нейродегенеративных заболеваний, связанных с фундаментальными нарушениями в работе митохондрий.
MB не только обладает высокой аффинностью к нервной ткани, но и признан одним из самых мощных антиоксидантов, разрывающих цепочки (Ohlow and Moosmann, 2011). Последние данные свидетельствуют о том, что MB эффективно улучшает память у здоровых животных и людей. Эти усиливающие эффекты были продемонстрированы в различных экспериментальных парадигмах обучения и памяти, от привыкания до пространственной памяти.
Кроме того, MB используется для лечения психических расстройств и повреждений головного мозга, связанных с остановкой сердца (Naylor et al., 1986, Kelner et al., 1988b, Deutsch et al., 1997, Pelgrims et al., 2000, Wainwright and Crossley, 2002, Clifton and Leikin, 2003, Miclescu et al., 2006, Miclescu et al., 2007, Шарма и др., 2011).
Данные свидетельствуют о том, что механизм этих эффектов основан на окислительно-восстановительных свойствах MB и его влиянии на механизмы энергетического метаболизма в митохондриях. И всё это в дополнение к его хорошо зарекомендовавшей себя роли в качестве антидота для лечения метгемоглобинемии — состояния, характеризующегося повышенным уровнем окисленной формы гемоглобина в крови и снижением способности высвобождать кислород в тканях (Райт и др., 1999).
Таким образом, более ста лет спустя исследования MB, по-видимому, подтверждают новую революцию с многообещающими перспективами в области нейротерапии. Ниже приводится краткое изложение доказательств того, что MB является ноотропным и нейропротекторным средством. Также приводится первоначальное обсуждение химических свойств и предполагаемых нейрохимических механизмов, лежащих в основе действия MB, с особым акцентом на его замечательные антиоксидантные и усиливающие метаболизм свойства в митохондриях (Рохас и Гонсалес-Лима, 2010).
В обзоре Оза и др. (2011) описаны общие физико-химические свойства и действие MB на многочисленные клеточные и молекулярные мишени в нервной системе, включая путь цГМФ. Но было бы неверно говорить о влиянии MB, не упоминая дозу, поскольку MB обладает горметическим дозозависимым эффектом с противоположными эффектами при высоких и низких дозах (Бручи и Гонсалес-Лима, 2008).
Например, высокие внутривенные дозы MB вызывают метгемоглобинемию, в то время как низкие дозы MB являются предпочтительным методом лечения метгемоглобинемии (Райт и др., 1999). Оз и др. (2009) также рассмотрели влияние MB на отложения β-амилоида и нейрофибриллярные клубки. Рассмотренные эффекты MB были основаны на относительно высоких концентрациях MB, которые ухудшают память in vivo, в то время как данные и механизмы, представленные ниже, описывают, как низкие дозы MB способствуют обработке информации в памяти.
В свою очередь, Атамна (2009) описал механизм токсического воздействия β-амилоида, основанный на нарушении метаболизма гема и истощении запасов цитохромоксидазы, и предложил использовать этот механизм в качестве мишени для замедления развития и прогрессирования болезни Альцгеймера.
В отличие от существующих обзоров, данный обзор отличается от них тем, что в нём рассматриваются доказательства в естественных условиях улучшающего память действия MB на нормальный мозг, а также в естественных условиях нейропротекторного действия MB против митохондриальной недостаточности независимо от β-амилоидной токсичности.
В этом обзоре также подчёркивается наличие общего механизма действия, направленного как на улучшение памяти, так и на нейропротекцию, основанного на двойном антиоксидантном и улучшающем метаболизм действии низких доз MB, с акцентом на центральную роль митохондриального фермента цитохром-оксидазы в физиологии и гомеостазе нейронов. Этот общий механизм впервые рассматривается в контексте фармакологической концепции гормезиса.
Наконец, в этом обзоре представлена новая механистическая точка зрения, обобщающая данные по двум важным темам в нейробиологии памяти, которые не рассматривались в предыдущих обзорах: влияние MB на нейронную сеть и важнейшие наблюдения из поведенческих исследований о влиянии MB на различные типы и фазы памяти. Ожидается, что рассмотрение этих данных позволит получить важные представления о механизмах для нейротерапевтического применения MB.
Эта работа не только объединяет передовые достижения нейробиологии с историческими открытиями, но и указывает на метиленовый синий как на потенциальную терапевтическую стратегию для лечения таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и возрастное снижение когнитивных функций.
- Низкие дозы метиленового синего действуют как «электронный циклизатор», повышая эффективность митохондрий за счёт увеличения потребления кислорода (на 37–70 процентов) и активности цитохром-оксидазы, а также борясь с окислительным стрессом, связанным с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера и Паркинсона.
- Усиливая синтез гема, важнейшего компонента цитохромных ферментов, это соединение защищает нейроны от метаболического стресса и окислительного повреждения, устраняя ключевые факторы старения и нейродегенерации.
- Хотя препарат одобрен FDA только для лечения метгемоглобинемии, исследования подчеркивают его перспективность в лечении снижения когнитивных функций и нейродегенеративных заболеваний. Текущие исследования изучают его эффективность при таких состояниях, как оптическая нейропатия Лебера, хотя нормативные барьеры затрудняют более широкое клиническое применение.
- Несмотря на многообещающие доклинические результаты (например, увеличение продолжительности жизни клеток и улучшение результатов на животных моделях), для подтверждения безопасности и эффективности необходимы крупномасштабные испытания на людях, что подчёркивает необходимость осторожного оптимизма, пока учёные преодолевают разрыв между лабораторными исследованиями и медицинской практикой.
Клинические перспективы и ограничения
Когнитивные способности метиленового синего обусловлены его уникальным биохимическим взаимодействием с митохондриями — клеточными «электростанциями», отвечающими за выработку энергии. Исследование объясняет, что в низких дозах это соединение действует как «электронный циклизатор», повышая потребление кислорода в митохондриях на 37–70 процентов и активизируя активность комплекса IV (цитохром-оксидазы) — ключевого фермента клеточного дыхания.
Это соединение также устраняет окислительные повреждения, характерные для старения и нейродегенеративных заболеваний. Увеличивая синтез гема — компонента гемоглобина и цитохромных ферментов, — метиленовый синий защищает нейроны от метаболического стресса.
«Проанализированные данные подтверждают, что низкие дозы метиленового синего являются безопасным средством для улучшения памяти и лечения состояний, связанных с окислительным стрессом», — пишут авторы.
Работа 2015 года:
Метиленовый синий в малых дозах стимулирует митохондриальное дыхание, отдавая электроны в цепь переноса электронов. Это возможно благодаря уникальному окислительно-восстановительному химическому свойству метиленового синего. Метиленовый синий уникален среди химических веществ по нескольким важным причинам. Прежде всего, это свойство самоокисления, которое позволяет метиленовому синему в малых концентрациях формировать окислительно-восстановительное равновесие за счёт циркуляции электронов (т. е. выступать одновременно в качестве донора и акцептора электронов). Это свойство позволяет электронам циркулировать от химических веществ внутри митохондриальной матрицы к белкам, переносящим электроны в митохондриях.
Эти транспортные белки действуют как акцепторы электронов, передаваемых метиленовым синим в митохондриях. Конечным акцептором электронов в дыхательной цепи является кислород, который поступает из оксигемоглобина, транспортируемого в кровотоке. Молекулярный кислород восстанавливается до воды в ходе реакции, катализируемой митохондриальным ферментом цитохром-оксидазой (комплекс IV, цитохром-с-оксидаза).
Цепь переноса электронов связана с биохимическим процессом окислительного фосфорилирования, который приводит к повышенному потреблению кислорода и образованию АТФ из АДФ (рис. 1). В нормальных физиологических условиях электроны, поступающие в цепь переноса электронов, поступают от молекул-доноров электронов, таких как НАДН и ФАДН2. Эти молекулы образуются в результате преобразования пищи, которую мы едим, в цикле Кребса. Метиленовый синий в низких концентрациях служит ещё одним источником электронов для цепи переноса электронов, которая является частью митохондриального дыхания, что приводит к повышению активности цитохром-оксидазы и потребления кислорода (Riha et al., 2005; Wen et al., 2011; Rojas et al., 2012a; Rodriguez et al., 2014).
Кроме того, недавние исследования с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии (фМРТ) показали, что при системном введении метиленового синего в низких дозах он может напрямую восстанавливать кислород до воды и поддерживать скорость потребления кислорода мозгом и выработку метаболической энергии в условиях нормоксии и гипоксии in vivo (Хуанг и др., 2013).
Поскольку быстрая активация потребления кислорода приводит к локальной временной гипоксии, цитохром-оксидаза переключается с восстановления кислорода на катализ образования оксида азота (Пойтон и Болл, 2011). Это, в свою очередь, приводит к гемодинамической реакции расширения сосудов, которая увеличивает мозговой кровоток и поглощение глюкозы мозгом in vivo (Lin et al., 2012). Этот метаболический каскад способствует бигеномной регуляции митохондриальных и ядерных генов, экспрессия которых повышает уровень белковых субъединиц цитохром-оксидазы и холофермента в нервной ткани (Rojas et al., 2012a).
Исследование, проведённое независимыми учёными в 2008 году, показало, что метиленовый синий продлевает жизнь клеток человека, повышая эффективность митохондрий, что согласуется с выводами команды из Остина о его роли в «обращении вспять преждевременного старения».
Как относится к данному веществу современная наука
Метиленовый синий одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) только для лечения метгемоглобинемии, заболевания крови, но новые исследования указывают на более широкое применение.
В обзоре, опубликованном в Остине, подчеркивается его использование на животных моделях для предотвращения нейродегенерации, вызванной метаболическими нарушениями, инсультами или токсинами, а также для улучшения пространственной и ассоциативной памяти.
«Низкие дозы метиленового синего предотвращают нейродегенерацию, вызванную метаболическими нарушениями», — пишут авторы, предлагая потенциальные шаблоны для терапии, направленной на лечение болезни Альцгеймера или Паркинсона, при которых митохондриальная недостаточность является основной проблемой.
Болезнь Альцгеймера, от которой страдают миллионы людей по всему миру, и двойная роль метиленового синего как усилителя когнитивных функций и нейропротектора побудили нейробиологов и врачей к сотрудничеству.
В настоящее время в Техасском университете в Остине изучается его эффективность при острых травмах головного мозга и хронических заболеваниях, таких как оптическая нейропатия Лебера, митохондриально-связанное заболевание глаз.
То есть данному соединению вновь уделяется внимание благодаря его свойствам.
Тем не менее, препятствия остаются. Пути регулирования повторного использования препаратов, производимых FDA, сложны, и энтузиазм общественности по поводу ноотропов должен быть подкреплен доказательствами.
«Несмотря на обнадеживающие результаты, когнитивные эффекты метиленового синего у людей все еще изучаются», — подчеркнули авторы, призывая к осторожной интерпретации до тех пор, пока крупномасштабные испытания не подтвердят преимущества.
Превращение метиленового синего из красителя 1880-х годов в современную панацею отражает итеративный характер науки. Это соединение находится на стыке истории и инноваций, напоминая о том, что даже самые старые молекулы часто содержат в себе самые свежие идеи для лечения человеческого разума.
Источники:
- naturalnews
- ScienceDirect.com
- https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2015.00179/full
