Химиотерапия может реактивировать спящие раковые клетки — результаты исследования в Cancer Cell

Если вам нравятся материалы - можете поддержать мои ресурсы .

Содержание

Выводы авторов работы
Ключевые итоги
Изменение рекомендаций по маммографии
Метаболические истоки рака: открытие Варбурга
Архивная статья The Telegraph
Напоминаем другие важные работы по этой теме

Химиотерапия должна убивать рак, а не возвращать его обратно. Но новаторское исследование раковых клеток, проведенное He et al., показало, что обычные противораковые препараты, такие как доксорубицин и цисплатин, могут пробуждать спящие опухолевые клетки, вызывая смертельные метастатические рецидивы, особенно в легких.

Краткие сведения

Диссеминированные опухолевые клетки (ДОК) могут годами находиться в непролиферативном, «спящем» состоянии в отдалённых органах, но экзогенные причины, вызывающие их реактивацию и метастатическую колонизацию, неясны. В этой статье мы показываем, что химиотерапевтические препараты, в том числе доксорубицин и цисплатин, усиливают пролиферацию и метастазирование в лёгкие «спящих» клеток рака молочной железы.

С помощью системы отслеживания «спящих» клеток на основе рекомбиназы DormTracer мы подтверждаем, что химиотерапия вызывает реактивацию «спящих» ДОК, что приводит к метастатическому рецидиву. На механистическом уровне химиотерапия вызывает старение фибробластов, что способствует образованию внеклеточных ловушек нейтрофилов (NET) за счёт секретируемых белков. NET способствуют пролиферации «спящих» ДТК за счёт ремоделирования внеклеточного матрикса.

Важно отметить, что сочетание сенолитических препаратов, дазатиниба и кверцетина, с доксорубицином препятствует реактивации ДТК после терапии и подавляет рецидив метастазов. Это исследование предоставляет прямые доказательства пробуждения «спящих» клеток и раскрывает механизм, лежащий в основе пагубного влияния химиотерапии на метастазирование, а также указывает на потенциальные стратегии для улучшения лечения рака.

Эти «спящие» раковые клетки, известные как диссеминированные опухолевые клетки (DTC), могут оставаться скрытыми в течение многих лет, прежде чем реактивироваться. Это исследование является первым, которое напрямую доказывает, что химиотерапия сама по себе может разбудить их.

Выводы авторов работы

Исследователи использовали мышей с раком молочной железы, чтобы смоделировать, как химиотерапия влияет на спящие раковые клетки. Они разработали инструмент генетического отслеживания под названием DormTracer, который помечает клетки, которые впадают в спячку, и выявляет, начинают ли они позже делиться снова.

Ключевые факторы:

Мыши получали химиотерапию (доксорубицин или цисплатин), затем спящие опухолевые клетки отслеживались с течением времени
Передовая визуализация и генетические маркеры отличают клетки, которые оставались в спящем состоянии, от тех, которые «проснулись»
Некоторые мыши получали сенолитические препараты (для устранения поврежденных стромальных клеток) или ингибиторы НВЛ (для блокировки ловушек иммунной системы)

Авторы также изучили опухолевую ткань и кровь пациентов с раком молочной железы до и после химиотерапии, проверяя наличие воспаления, иммунной активности и сигналов рецидива.

Ключевые итоги

Химиотерапия реактивирует спящие раковые клетки
- Используя DormTracer, команда показала, что у мышей, получавших химиотерапию, наблюдался всплеск ранее спящих раковых клеток, возвращающихся в клеточный цикл.
- Эти пробужденные клетки образовывали агрессивные метастазы в легкие через несколько недель после химиотерапии — даже в тех случаях, когда первичная опухоль исчезла.
- Этот эффект был специфичен для спящих клеток; химиотерапия подавляла активные опухоли, но непреднамеренно активировала спящие.
Триггером являются нейтрофильные внеклеточные ловушки (НВЛ)
- Химиотерапия не только поражала раковые клетки, но и заставляла фибробласты в легких переходить в состояние, называемое старением (биологическим старением).
- Эти стареющие клетки высвобождали провоспалительные сигналы, которые активировали нейтрофилы — тип белых кровяных телец.
- Нейтрофилы образовывали НВЛ — липкую паутину ДНК и ферментов, таких как MMP9 и нейтрофильная эластаза, — которые ремоделировали микроокружение легких и напрямую запускали пробуждение спящих DTC.
Белки SASP (C3, MIF, CXCL1) управляют этой цепной реакцией
- Стареющие фибробласты выделяют токсичный коктейль, известный как SASP (секреторный фенотип, связанный со старением).
- Три ключевых фактора — комплемент C3, фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) и CXCL1 — были определены как основные движущие силы образования НВЛ.
- Мыши, у которых отсутствовал C3, имели гораздо меньшую активность НВЛ и более низкие показатели метастазирования после химиотерапии.
Блокирование НЭО или очищение стареющих клеток предотвращает рецидив
- Введение ДНКазы I (которая разрушает НВЛ) или GSK484 (ингибитора PAD4, который блокирует образование НВЛ) полностью предотвратило метастазирование, вызванное химиотерапией, у мышей.
- Введение дазатиниба + кверцетина (сенолитическая комбинация) очистило стареющие фибробласты и закрыло весь каскад, что привело как к первичному контролю опухоли, так и к отсутствию рецидива.
- Важно отметить, что эта комбинация не снизила эффективность химиотерапии в уменьшении первичной опухоли.
Механизм был подтвержден на людях
- У пациентов с раком молочной железы метастазы в легких имели более высокую плотность НВЛ и повышенные уровни C3, MIF, и CXCL1 после химиотерапии.
- Образцы крови показали всплеск C3 и MIF после лечения, особенно у пациентов, у которых позже развился рецидив легких.
- Эти маркеры могут стать прогностическими биомаркерами риска рецидива при будущем скрининге.

Это исследование переворачивает сценарий традиционной терапии рака.

Химиотерапия может контролировать первичную опухоль, но она также может способствовать будущему метастазированию, пробуждая скрытые раковые клетки через воспаление и иммунную активацию — убеждены авторы данной работы.

Сочетание химиотерапии с сенолитиками или блокаторами НВЛ может значительно снизить рецидив — и ранние испытания уже ведутся.

Рак часто рецидивирует, даже если после первичного лечения достигается полная регрессия первичных опухолей.¹ Предполагается, что реактивация или пробуждение бездействующих диссеминированных опухолевых клеток (DTCS) в отдаленных органах приводит к метастатическому рецидиву после бессимптомного периода.²^,³^,⁴ Бездействующие и персистирующие DTCS наблюдались у животных с неметастатическим заболеванием с помощью анализа биомаркеров пролиферации или покоя, таких как Ki67 и p27, и анализов удержания метки.⁵^,⁶^,⁷^,⁸^,⁹ Ряд исследований также выявил молекулярные механизмы, регулирующие состояние покоя DTC и рецидив метастазирования.⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹^, реактивация или экспансия ранее существовавших, хотя и редких, пролиферативных DTC. Таким образом, ещё предстоит выяснить, могут ли DTC действительно активироваться после длительного периода покоя и привести к метастазированию, и если да, то каким образом.

Состояние покоя при метастазировании модулируется как внутренней сигнализацией DTCS, так и сигналами микросреды.⁹^,¹⁰^,¹¹^,¹²^,¹³^,¹⁴^,¹⁵^,¹⁶^,¹⁷^,¹⁸^,¹⁹^,²⁰^,²¹^,²² Например, внеклеточные ловушки нейтрофилов, полученные из было показано, что деконденсированный хроматин, украшенный гранулярными белками, способствует пролиферации DTC и колонизации метастазов за счет ремоделирования внеклеточного матрикса и деградации факторов, подавляющих опухоль, в отдаленных органах.²²^,²³ Однако также крайне важно знать, какие внешние факторы, такие как образ жизни, воздействие окружающей среды и лечение рака как таковое, влияют на DTC и ниши покоя. Понимание экзогенных причин пробуждения АКДС поможет вести лечение выживших после рака, предлагая возможности предотвратить и прервать рецидив метастазирования после начальной терапии.

Системная химиотерапия, направленная на пролиферирующие клетки для достижения противоопухолевого эффекта, широко используется для лечения первичных и остаточных заболеваний, но клинические исследования показывают, что химиотерапия не может полностью уничтожить ДТК, что приводит к рецидиву опухоли после лечения.²⁴ Считается, что химиотерапия является одним из основных источников стресса, который приводит к «спячке» раковых клеток, в то время как состояние «спячки» делает ДТК устойчивыми к лечению.³ Однако неясно, как именно химиотерапия может повлиять на ДТК, которые уже находятся в состоянии «спячки». Известно, что химиотерапия вызывает различные побочные эффекты, в частности воздействуя на неопухолевые компоненты. Например, химиотерапия вызывает старение фибробластов, что приводит к секреторному фенотипу, ассоциированному со старением (SASP), и хроническому воспалению,²⁵^,²⁶ а также провоцирует образование нейроэндокринных опухолей.²⁷ Эти исследования указывают на возможность вызванного химиотерапией изменения микроокружения, которое поддерживает состояние покоя ДТК. В этой статье мы рассказываем о влиянии химиотерапии и механизме, который способствует выходу из состояния покоя и рецидиву в лёгких.

Изменение рекомендаций по маммографии

О глубине этого кризиса свидетельствует недавнее изменение рекомендаций по маммографии Целевой группой профилактических служб США, которая теперь рекомендует женщинам начинать скрининг в возрасте 40 лет, а не 50 лет.

Как недавно выяснил GreenMedInfo, это изменение политики не в состоянии предупредить женщин о рисках радиационного облучения и последующем каскаде гипердиагностики и чрезмерного лечения.

Новые рекомендации игнорируют неудобную правду о том, что рентгеновская маммография сама по себе является канцерогеном, а кумулятивное облучение потенциально вызывает те самые виды рака, которые она должна выявлять. Они обходят стороной доказательства того, что на каждую жизнь, якобы «спасенную» маммографией, до десяти женщин подвергаются гипердиагностике и чрезмерному лечению, подвергаются операциям, лучевой и химиотерапии по поводу состояний, которые никогда не угрожали бы их жизни.

В своей новой серии для Института искусства и идей доктор Х. Гилберт Уэлч, автор книги «Гипердиагностика: заставляя людей болеть в погоне за здоровьем», приводит весомые доказательства неудач скрининга.

Рак щитовидной железы: 15-кратное увеличение числа диагнозов в Южной Корее при нулевом изменении смертности, что означает, что почти все эти «виды рака» были безвредными.
Рак молочной железы: до 54% случаев гипердиагностики у женщин старше 85 лет
Рак предстательной железы: 30-50% случаев рака, выявленных с помощью ПСА, гипердиагностируются
Меланома: более половины диагностированных случаев в США и Австралии представляют собой гипердиагностику

Реальная проблема не только в том, что мы ловим медленно растущие «черепашьи» раковые опухоли, которые не нуждаются в лечении. Дело в том, что мы в корне не понимаем, что представляют собой эти клеточные изменения — пишет он.

Метаболические истоки рака: открытие Варбурга

Почти столетие назад нобелевский лауреат Отто Варбург сделал открытие, которое должно было произвести революцию в лечении рака: раковые клетки демонстрируют принципиально иной метаболизм, чем нормальные клетки.

Они ферментируют глюкозу даже в присутствии кислорода — кажущийся неэффективным процесс, который нормальные клетки используют только при недостатке кислорода.

Этот «аэробный гликолиз», теперь известный как эффект Варбурга, не является следствием рака, а является причиной.

Но почему клетки выбирают этот древний, неэффективный метаболизм? Ответ на этот вопрос раскрывает истинную природу рака, некоторые независимые исследователи дают такое объяснение: это возврат к первичному метаболизму, который существовал до Великого события окисления 2,4 миллиарда лет назад, когда атмосфера Земли содержала мало кислорода.

Столкнувшись с современными угрозами — токсинами, радиацией, дефицитом питательных веществ, хроническим воспалением — клетки активируют эту древнюю программу в качестве стратегии выживания.

Этот метаболический сдвиг позволяет достичь нескольких целей выживания:

Независимость от митохондрий: раковые клетки могут выжить даже при повреждении митохондрий токсинами и токсикантами окружающей среды
Быстрая пролиферация: ферментация обеспечивает строительные блоки для быстрого деления клеток за счет усиленного формирования биомассы
Производство антиоксидантов: метаболический сдвиг генерирует соединения, которые защищают от окислительного стресса
Кислая микросреда: создает условия, враждебные иммунным клеткам, в то же время благоприятные для вторжения

Понимание рака как метаболического заболевания, а не генетического, меняет все. Это объясняет, почему рак имеет общие черты для разных типов тканей. В нем показано, почему такие диетические вмешательства, как кетогенная диета, могут быть терапевтическими или же прием поддерживающих трав. Самое главное, это показывает, что рак обратим, когда мы устраняем его метаболические причины.

Архивная статья The Telegraph

6 июля 2017 года uазета The Telegraph вышла с заголовком:

«Химиотерапия может распространять рак и вызывать более агрессивные опухоли, предупреждают ученые»

В статье, написанной научным редактором Сарой Кнаптон, цитируются исследования, опубликованные в Science Translational Medicine, показывающие, что химиотерапия может не только не остановить рак, но и активно распространять его.

Несмотря на то, что сейчас материал находится за платным доступом, его последствия все еще ощущаются в научном сообществе. Оригинал статьи читайте здесь.

Упомянутое исследование, проведенное под руководством Джорджа С. Карагианниса из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна, показало, что неоадъювантная химиотерапия, проводимая перед операцией, вызывает значительное увеличение метастатического риска.

Это произошло посредством:

Активация микроскопических порталов под названием TMEM (Tumor Microenvironment of Metastasis),
Повышенная экспрессия MENAINV, изоформы, связанной с инвазивными раковыми клетками,
Большее количество циркулирующих опухолевых клеток в кровотоке.

Хотя химиотерапия уменьшала размер первичной опухоли, она усиливала способность рака распространяться — парадокс глубокого значения.

Важно отметить, что этот прометастатический эффект был обратимым при использовании блокирующего препарата TMEM (ребастиниба) или путем подавления гена MENA, который кодирует актин-регуляторный белок, имеющий решающее значение для движения клеток.

Проще говоря: химиотерапия способствовала распространению рака, и исследователи смогли доказать, как это сделать.

В исследовании Карагианниса участвовали такие препараты, как доксорубицин, циклофосфамид и паклитаксел, хорошо известные своими генотоксическими и мутагенными эффектами.

Доксорубицин встраивается в ДНК и генерирует свободные радикалы, которые вызывают двухцепочечные разрывы.
Циклофосфамид является производным азота иприта и канцерогеном группы 1 для человека, по данным МАИР.
Паклитаксел нарушает разборку микротрубочек, нарушая митоз во всех быстро делящихся клетках.

Напоминаем другие важные работы по этой теме

Крупнейший на сегодняшний день обзор использования ивермектина у онкологических пациентов не выявил никаких опасений по поводу безопасности, многообещающие анекдотические сообщения и убедительные доклинические доказательства подавления опухоли.

Команда ученых из Федерального университета Риу-Гранди-ду-Сул (UFRGS) обнаружила, что наночастицы ивермектина разрушают раковые клетки и значительно уменьшают размеры опухолей.

В доклиническом исследовании, озаглавленном „Интраназальная доставка наносистем ивермектина в качестве противоопухолевого агента: сосредоточение внимания на подавлении глиомы“, исследователи во главе с Майарой Каллегаро Велью, доктором медицины, и Руем Карлосом Рувером Беком, доктором медицины, показали, что нанокапсулированные Форма ивермектина при интраназальном введении уменьшила объем опухолей глиомы у крыс более чем на 70%.

Ивермектин и борьба с раком

Онкологи из Бразилии недавно объявили о прорыве в борьбе с раком и опухолями головного мозга. Этот метод эффективен и не вызывает огромных нежелательных побочных эффектов фармакологических […]

redko-da-metko.ru

Грибы M. edicinal демонстрируют значительные перспективы в профилактике и лечении рака, что подтверждается механистическими, эпидемиологическими и новыми клиническими данными:

Гриб Huaier для борьбы с раком и последствиями от уколов

Исследования о естественных механизмах помощи для восстановления организма проводятся как в Европе, США, так и в Азии, особенно в Японии. Отдельно изучаются лечебные свойства грибов. […]

redko-da-metko.ru

Также на ресурсе GreenMedInfo каталогизировано более 100 натуральных веществ, которые избирательно воздействуют на ЦСК, щадя здоровые ткани».

К ним относятся:

Куркумин – подавляет пути Wnt/Notch/Hedgehog.
Сульфорафан – содержится в крестоцветных овощах, снижает маркеры ЦСК.
Берберин, EGCG, ресвератрол, кверцетин – модулируют апоптоз, ЭМП и гены самообновления.

Эти соединения, как утверждается — помогают:

Избегать генотоксических механизмов,
Работать в гармонии с естественными защитными механизмами организма,
И может предложить истинное решение, нацеливаясь на первопричину, а не только на симптомы.

Другие наши статьи по теме:

Источник: