Что мы знаем (и не знаем) об эффекте плацебо

В данной статье эффект плацебо и его менее известные «родственники» — ноцебо, лессебо, друсебо, а также недавно определенный эффект айатроцебо — рассматриваются в единой психобиологической структуре.

Для лучшего понимания того, на основе каких экспериментов принимаются решения в медицине — полезный материал от доктора Вейлера.

Объединяя данные нейробиологии, фармакологии и философии науки, она доказывает, что наиболее неверно понимаемые явления в медицине не являются аномалиями, а занимают центральное место в том, как биологические системы обрабатывают смысл.

Эмпирические примеры, от исследований дофамина при болезни Паркинсона до исследования статинов SAMSON, показывают, что ожидание является биохимической переменной, а не психологической иллюзией, часто не берущейся в расчет фарм-производителями.

В заключение статьи рассматривается эффект айатроцебо, описывающий биологическую нормализацию после устранения ятрогенной интерференции.

Введение: Мираж «сахарной пилюли»

Эффект плацебо является самым неверно понимаемым явлением в медицине. Это не уловка веры или любопытство психологии, а структурная особенность системы «разум-тело».

Начиная с 1955 года Генри Бичера в своей работе «Мощное плацебо» (Beecher, 1955), врачи стали относиться к эффекту плацебо как к неприятной переменной, которую следует скорее вычесть из эффекта лекарства, чем понять как таковую.

Тем не менее, то, что мы называем «плацебо», представляет собой совокупность различных психобиологических, контекстуальных и фармакодинамических феноменов, только одним из которых является чистое ожидание.

Предпосылка о том, что «вера лечит», является полуправдой. Плацебо — это не вера, а обратная связь — способность мозга интегрировать ожидания, память и контекст в физиологическую регуляцию. Современные исследования переосмысливают плацебо как активный процесс вывода, систему, в которой нисходящие прогнозы модулируют восходящий сенсорный ввод.

Это означает, что мозг не пассивно записывает опыт; Он постоянно предсказывает и корректирует, формируя телесные состояния в соответствии с ожиданиями. Каждый терапевтический ритуал — таблетка, белый халат, тон успокоения — это байесовское обновление модели безопасности нервной системы.

Эффект плацебо: от веры к петлям обратной связи

Ранние интерпретации плацебо были сосредоточены на внушении и так называемой «реакции на значение». Бенедетти и его коллеги продвинулись в этой области, показав, что ожидание может активировать измеримые нейрохимические пути.

В журнале Nature Reviews Neuroscience (2005, PMID 16136173) Бенедетти продемонстрировал, что плацебо-анальгезия включает в себя высвобождение эндогенных опиоидов и дофамина, эффекты которых инверсируются налоксоном.

С тех пор нейровизуализационные исследования выявили связанную с плацебо активность в префронтальной коре, передней поясной извилине и периакведукальном сером — сети модуляции боли мозга. Та же система лежит в основе реальной фармакологической анальгезии, демонстрируя, что «вера» и «лекарство» сходятся в одной и той же схеме.

При болезни Паркинсона Бенедетти показал, что инъекция плацебо может вызвать стриарное высвобождение дофамина, эквивалентное активному дофаминергическому препарату, с преходящим улучшением моторики (Benedetti, 2014).

 Следует избегать социального взаимодействия и общения между участниками клинических исследований, так как это может привести к изменению исходных физиологических/биохимических показателей из-за эффекта социального заражения. Нежелательные явления всегда следует оценивать в группах плацебо в клинических исследованиях, чтобы понять, вызваны ли они специфическим действием препарата или эффектом ноцебо. В медицинской практике врачи должны стремиться предоставлять информацию об эффективности, продолжительности, пользе и рисках терапии, чтобы обеспечить оптимальную эффективность лечения. 

Важно учитывать, что нарушение когнитивных функций может снизить общую эффективность фармакологического лечения из-за потери эффекта плацебо. В этом случае следует рассмотреть возможность увеличения дозы препарата, чтобы компенсировать потерю эффекта плацебо. Также важно учитывать, как можно использовать механизмы обучения в интересах пациента, чтобы сократить приём лекарств. Наконец, несмотря на схожесть механизмов действия, плацебо и лекарственные препараты существенно различаются по продолжительности действия и вариативности/величине эффекта, которые зависят от дозы препарата и могут быть использованы при планировании клинических исследований.

Ещё пару десятилетий назад было очень мало известно о механизмах и возможных последствиях как плацебо, так и ноцебо. Сегодня, благодаря более строгому научному и биологическому подходу, мы наблюдаем всплеск интереса к плацебо как в области нейробиологии, так и в контексте методологии клинических исследований и повседневной клинической практики. Дальнейший углублённый анализ этого феномена, несомненно, в ближайшем будущем предоставит важную информацию для лучшего понимания биологии человека, медицины и общества.

Это означает, что ожидание само по себе может воспроизвести основную нейрохимическую сигнатуру фармакологической терапии, демонстрируя, что убеждение имеет измеримое влияние на дофаминергическую сигнализацию и моторный выход.

Эффект ноцебо: вред от ожидания

Темным двойником плацебо является эффект ноцебо — генерация неблагоприятных исходов через ожидание. В обзоре Коллоки и Барски в The New England Journal of Medicine (2020, PMID 32348636) описываются механизмы: активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, повышенный уровень холецистокинина и предвосхищающая тревога.

Это означает, что страх и внушение могут напрямую активировать химию стресса в организме, вызывая реальные физические симптомы без какого-либо внешнего токсина.

Простое предупреждение пациентов о возможных побочных эффектах может увеличить их частоту.

В испытаниях вакцин и антидепрессантов субъекты, осведомленные об определенных побочных эффектах, сообщали о них в два-три раза чаще, чем те, кто не был информирован.

Это создало этическое противоречие между информированным согласием и минимизацией индуцированного вреда. Клиницисты должны балансировать между прозрачностью и защитой от внушения.

IV. Эффект Лессебо: когда ожидание притупляет эффективность

Эффект лессебо (Mestre, Int Rev Neurobiol, 2020, DOI 10.1016/bs.irn.2020.04.005) возникает, когда участники подозревают, что они принимают плацебо, снижая как субъективную, так и объективную эффективность препарата. Этот эффект объясняет снижение эффективности антидепрессантов в поздних фазах испытаний, где скептицизм растет.

Теория ответа-ожидания Кирша ставит веру в центр всех терапевтических изменений (Kirsch, 2018), в то время как Бенедетти подчеркивает множественные механизмы — ожидание, обусловливание и нейронную модуляцию.

Расхождение между психологическим минимализмом Кирша и нейробиологическим плюрализмом Бенедетти определяет современный дискурс плацебо.

V. За пределами плацебо: революция Друсебо

Пенсон и его коллеги ввели термин drucebo для описания эффектов ожидания в контексте активного препарата (J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2018, DOI 10.1002/jcsm.12344).

В своем более позднем документе с изложением позиции (2022, DOI 10.1002/jcsm.12960) они провели различие между положительным drucebo (полезным ожиданием) и отрицательным drucebo (вредом, обусловленным ожиданиями).

Исследование SAMSON (Wood et al., NEJM, 2020, DOI 10.1056/NEJMoa2031173) подтвердило эту динамику. Шестьдесят пациентов с непереносимостью статинов прошли через месяцы приема статинов, плацебо и без таблеток. Интенсивность симптомов удваивалась как в месяцы приема статинов, так и в месяцы плацебо, но была неразличима между ними.

Коэффициент ноцебо — увеличение симптомов плацебо, деленное на увеличение симптомов статинами — составил 0,90, показывая, что 90% зарегистрированного бремени симптомов возникло из-за ожиданий.

Как только участники поняли это, половина из них возобновила терапию статинами. Модель drucebo количественно определяет ожидание как фармакологический кофактор.

VI. Ожидание vs биология: проблема демаркации

Математическое ожидание объясняет лишь часть дисперсии. Обусловливание, иммунное обучение и воплощенное познание также вносят свой вклад. Например, парные стимулы могут восстанавливать подавление иммунитета независимо от сознательного осознания.

Это означает, что организм может «обучаться» физиологическим реакциям так же, как он усваивает привычки, сохраняя ассоциации между контекстом и иммунным состоянием.

Без групп «без лечения» в третьей группе испытания не могут разделить фармакологические, ожидаемые и естественно-исторические эффекты.

Таким образом, феномен плацебо обнажает эпистемический пробел: медицина измеряет результаты, но редко имеет значение. Механизм и интерпретация, когда их объединяют, приводят к иллюзии контроля над системами, которые иногда саморегулируются через внутренние механизмы и саморегуляцию.

VII. Ятрогенез и его зеркало

Ятрогенез — болезнь, вызванная медицинским вмешательством, — является одной из главных глобальных причин смертности. Анализ BMJ Макари и Даниэля (2016, PMID 27143499) показал, что 5–10% смертей в больницах являются результатом врачебной ошибки или чрезмерного лечения.

Полипрагмазия и хроническое вмешательство создают кумулятивную «ятрогенную нагрузку». Тем не менее, зеркальный процесс — восстановление организма после снятия такой нагрузки — остается мало изученным.

VIII. Эффект айатроцебо — отсутствие как лекарство

Определение: Эффект айатрогебо – это физиологическая нормализация и системное восстановление, которые вытекают из отсутствия ятрогенного вмешательства. Важно отметить, что это также включает в себя оттенок психологического ожидания, потому что мы были приучены не ожидать, что отказ от лекарств приведет к здоровью. Возникающий биологический эффект для здоровья является истинным, но неожиданным эффектом.

Происходящее от слова iatrogenesis (iatros = целитель, genesis = происхождение) с приставкой a- (без) и суффиксом -cebo («получать»), оно обозначает положительный аналог медицинского вреда. Он отличается от плацебо (основанного на ожиданиях) и депровокационного (регулирующего). Айатроцебо описывает активный процесс саморегуляции, как только возмущение прекращается.

Отличным примером является возвращение к здоровью благодаря прекращению вакцинации, обнаруженной в исследовании Лайонса-Вейлера и Блейлока в 2022 году.

Критическая подгруппа: дети, прекратившие вакцинацию

На рисунке 7 исследования и в разделе «Последствия прекращения вакцинации» авторы сравнили детей старшего возраста (> возрасте 1500 дней), которые имели высокий уровень вакцинации, с теми, чьи родители прекратили вакцинацию после первых доз.

Результаты показали, что прекращение лечения было связано со снижением относительного риска обращения за медицинской помощью при большинстве состояний — сдвиг в сторону снижения почти по каждой диагностической категории (астма, средний отит, экзема, гастроэнтерит, анемия и т. д.).

Короче говоря, тем, кто перестал вакцинироваться, тому стало лучше. Это и есть эффект айатроцебо.

 

В количественном выражении отношение относительного риска для привитых детей было выше 1,0 почти для всех состояний, в то время как у детей, которые прекратили вакцинацию, наблюдалась нормализация в сторону 1,0 или ниже

Эффект айатроцебо — это то, что необходимо учитывать при проведении исследований основных сдвигов в видах медицинской помощи, скажем, от полифармической аллопатии до интегративных и холистических методов медицины.

Механистическая схема может быть представлена так:

1. Прекращение блокады рецепторов → восстановление равновесия рецепторов и нормализация синапсов.

2. Снижение метаболической нагрузки → восстановление функции печени и митохондрий.

3. Нейроэндокринный рикошет → нормализации кортизола и циркадного ритма.

4. Эпигенетическая обратимость → деметилирование лекарственно-индуцированного транскрипционного сайленсинга.

Это означает, что прекращение приема препарата иногда может обратить вспять его молекулярные отпечатки, восстанавливая гены, которые были химически подавлены во время лечения.

Дополнительные эмпирические примеры:
— Когнитивное восстановление после антихолинергического снижения.
— Обращение вспять апатии, вызванной СИОЗС.
— Полипрагмазия снижает смертность (J Am Med Dir Assoc, 2018, PMID 29628266).
— Нормализация возбудимости коры головного мозга после отмены (Front Psychiatry, 2021, PMID 34447206).

 

Таблица 1. Таксономия эффектов –EBO и их механистических доменов

В этой таблице классифицированы шесть основных феноменов –ebo (плацебо, ноцебо, лессебо, друсебо, ятрогенный и айатроцебо) в соответствии с их доминирующими механизмами, движущими силами и направленными результатами.

Она иллюстрирует, как психологическое ожидание и биологическая причинность образуют непрерывный спектр: от полезной эндогенной активации (плацебо) через вред, вызванный предвосхищением (ноцебо), снижением эффективности в условиях неопределенности (лессебо) и эффектами ожидания в фармакологическом контексте (друсебо), до прямого медицинского вреда (ятрогенного фактора) и его зеркального процесса физиологического восстановления при отмене (айатроцебо).

Вместе эти категории очерчивают полную психобиологическую топологию интервенционных и неинтервенционных эффектов.

 

Рисунок 1. Эта блок-схема изображает последовательные биологические процессы, лежащие в основе эффекта айатроцебо.

Когда фармакологическая или процедурная интерференция прекращается, динамика рецепторов и ферментативный баланс нормализуются. Сниженная метаболическая и окислительная нагрузка способствует восстановлению митохондрий, что приводит к нейроэндокринному равновесию и эпигенетической обратимости.

Совокупным результатом является восстановление гомеостаза, что проявляется в улучшении когнитивных функций, эмоциональной стабильности и физиологической устойчивости. Диаграмма показывает, что отсутствие, правильно рассчитанное по времени, является активной фазой заживления, а не пассивным перерывом в лечении.

Эффект айатроцебо переосмысливает «бездействие» как активный физиологический процесс восстановления. 

Медицина должна оценивать не только преимущества и риски вмешательства, но и устойчивость систем после его освобождения.

Важно отметить, что это означает, что воздержание от вмешательства не является пренебрежением — это может быть научно обоснованный терапевтический акт, позволяющий возобновить саморегуляцию.

«Вымывание» во время испытаний лекарств — это операционализация Aiatrocebo

Период вымывания в дизайне исследований или клинической практике является преднамеренным временным буфером, позволяющим организму избавиться от затяжных фармакодинамических и гомеостатических эффектов предыдущих вмешательств перед введением нового воздействия.

Это экспериментальная форма, позволяющая осуществлять саморегуляцию и детоксикацию перед повторным измерением. Это означает, что периоды вымывания функционируют как контролируемые ворота из ятрогенного состояния в состояние айатрогебо.

Клинические и методологические последствия

Предотвращение эффектов переноса — В перекрестных или последовательных испытаниях вымывание предотвращает остаточную активность препарата, что может повлиять на исходы.

Выявление истинной исходной функции — они позволяют исследователям наблюдать за невозмутимой физиологией пациента, выясняя, какие симптомы или функции сохраняются без вмешательства.

Этическая параллель — это научное воплощение принципа «во-первых, не навреди» во временном масштабе: пауза, которая признает право тела на равновесие.

IX. Заключение: от интервенционизма к разумному принятию клинических решений

Современная медицина составила карту психобиологии веры, но не учла «биологию отсутствия медвмешательства».

Континуум от плацебо до айатроцебо показывает, что ожидание и отказ также являются формами модуляции дл организма — одной когнитивной, другой материальной ее функцией.

Мастерство исцеления может зависеть не столько от молекулярных изобретений, сколько от знания того, когда позволить телу вспомнить о себе и природой заложенных в него механизмах самовосстановления.

Ссылки

1. Бичер Х.К. Мощное плацебо. ДЖАМА. 1955; 159(17):1602–1606.
2. Benedetti F et al. Механизмы плацебо в головном мозге. Nat Rev Neurosci. 2005 г.; 6:545–552. PMID: 16136173.
3. Бенедетти Ф. Эффекты плацебо: от нейробиологической парадигмы к трансляционным последствиям. Нейрон. 2014 г.; 84(3):623–637. DOI: 10.1016/j.neuron.2014.10.023.
4. Коллока Л., Барский А.Дж. Эффекты плацебо и ноцебо. N Engl J Med. 2020 год; 382:554–561. PMID: 32348636.
5. Mestre TA. Эффект лессебо в клинических испытаниях. Int Rev Neurobiol. 2020 год; 155:345–362. DOI: 10.1016/bs.irn.2020.04.005.
6. Кирш И. Ожидаемая реакция и эффект плацебо. Adv exp soc psychol. 2018 г.; 58:81–142. DOI: 10.1016/S0074-7742(18)30003-5.
7. Penson PE et al. Эффект «Друсебо» в терапии статинами. J Кахексия саркопения мышц. 2018 г.; 9(4):1028–1039. DOI: 10.1002/jcsm.12344.
8. Penson PE et al. Документ с изложением позиции Международной группы экспертов по липидам по эффектам Друсебо. J Кахексия саркопения мышц. 2022 год; 13(1):159–175. DOI: 10.1002/jcsm.12960.
9. Wood FA et al. Испытание n-of-1 симптомов со стороны мышц, связанных со статинами. N Engl J Med. 2020 год; 383:2182–2192. DOI: 10.1056/NEJMoa2031173.
10. Макарий М.А., Даниэль М. Врачебная ошибка — третья по значимости причина смерти в США. БМЖ. 2016; 353:i2139. PMID: 27143499.
11. Jørgensen T et al. Снижение полипрагмазии в домах престарелых. J Am Med dir Assoc. 2018 г.; 19(7):618–624. PMID: 29628266.
12. Ferdek P et al. Корковая возбудимость после отмены антидепрессантов. Фронтовая психиатрия. 2021;12:738678. PMID: 34447206.
13. Лайонс-Вейлер Дж., Блейлок Р.Л. Пересмотр избыточных диагнозов заболеваний и состояний у детей, родители которых дали информированное разрешение на их вакцинацию. Международный журнал теории, практики и исследований вакцин. 2022 год; 2(2):603-618. DOI: 10.56098/ijvtpr.v2i2.59.

Источник: доктор Джеймс Лайонс-Вейлер