Что такое инфантильный буллезный пемфигоид и как это может связано с вакциной от ковида

Буллёзный пемфигоид (пузырчатка неакантолитическая, буллёзный пемфигоид Левера) — хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание кожи, характеризующееся появлением субэпидермальных пузырей в результате выработки IgG-аутоантител к компонентам полудесмосом. Заболевание впервые было описано в 1953 г. Левером.

Буллезный пемфигоид (BP) представляет собой аутоиммунный пузырчатый дерматоз, опосредованный антителами к гемидесмосомным белкам кожи, BP180 и / или BP230. BP имеет генетический, аутоиммунный и воспалительный фон, приводящий к ремоделированию дермально-эпидермального соединения (DEJ) (1, 2).

Основным триггерным механизмом для возникновении буллезного пемфигоида являются лекарственные препараты: производные пенициллина, ибупрофена, эналаприла, фуросемида, нейролептиков, пеницилламина. Однако, стоит отметить, что установить связь между буллезным пемфигоидом и их приемом удается не всегда.

Как правило, АД является расстройством пожилых людей, но оно может поражать и детей (3). Старение, особенно в сочетании с нейродегенерацией, рассматривается как процесс, индуцирующий АД, который, вероятно, действует путем изменения физиологических механизмов регуляции иммунного ответа (4). 

Тем не менее, в литературе были описаны многочисленные очевидные триггеры АД, правдоподобно действующие как со-триггеры, такие как лекарства, злокачественные новообразования, вакцинации и инфекции (3, 5, 6).

Клинический случай 

Педиатр направил 8-месячного ребенка в дерматологическую амбулаторию из-за диссеминированных волдырей и эрозий, не поддающихся лечению. Поражения кожи были представлены около 5 недель. 

По словам матери, родители и старший брат мальчика в то время страдали от гастроэнтероколита. У всех членов семьи наблюдалась лихорадка 38-38,5 ° C, сопровождающаяся диареей и болью в животе. 

На третий день гастроэнтероколита у нашего пациента начали появляться не зудящие эритематозные бляшки на ладонях и подошвах с одиночными пузырьками, сопровождающимися потерей аппетита. 

Пациент был проконсультирован педиатром, который заподозрил бостонскую болезнь со вторичной бактериальной инфекцией и ввел анальгетик (ацетаминофен), антибиотик (амоксициллин с клавулановой кислотой), местные глюкокортикостероиды (флутиказон и гидрокортизон) и диметинден (пероральный раствор). 

После 7 дней применения не было никакого ответа на этот режим лечения. Мальчик был направлен в больницу, где его проконсультировал другой педиатр, который вводил кларитромицин. Лечение кларитромицином было прекращено через несколько дней, так как, по словам матери, эритематозные круглые бляшки начали распространяться с ладоней и подошв проксимально, поражая предплечья, руки, голени, бедра и туловище (Рисунок 1А). 

Кроме того, напряженные волдыри и везикулы на эритематозном фоне, первоначально расположенные на дистальных отделах верхних и нижних конечностей, постепенно распространялись на периумбиликальную область, все туловище и лицо. Кожа головы и область подгузников были спасены.

В семейном анамнезе не было атопических заболеваний. Мальчик находился на грудном вскармливании с рождения, и матери не пришлось использовать какую-либо элиминационную диету, и диета была расширена в соответствии с рекомендациями без каких-либо тревожных симптомов. 

Семейный анамнез аутоиммунных пузырчатых кожных заболеваний и хронических заболеваний был отрицательным. Не было недавней истории вакцинации до появления поражений. Мальчик был вакцинирован только в первый день жизни (против гепатита В и туберкулеза), в то время как другие обязательные прививки были отложены из-за легких, но частых инфекций ротоглотки, передаваемых в основном старшим братом пациента.

Хотя у нашего пациента каждый день появлялись новые волдыри, некоторые из которых превращались в сочащиеся эрозии, покрытые желтоватыми корочками, мальчик находился в хорошем общем состоянии, без каких-либо дополнительных системных симптомов, таких как лихорадка, слабость или зуд. 

Рентген грудной клетки, заказанный педиатром, показал небольшие воспалительные поражения перикарда и верхних полей легких. УЗИ живота не выявило никаких аномалий.

Интересно, что мать мальчика решила проверить, есть ли у членов семьи инфекция COVID-19, и примерно через 4 недели после появления желудочно-кишечных симптомов были проведены соответствующие анализы крови. 

Оказалось, что у пациента, старшего брата и отца были антитела IgG против коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) (определенный иммуноанализом CMIA—хемилюминесцентных микрочастиц — 235 BAU / мл), в то время как у матери мальчика был положительный результат SARS-CoV-2 тест транскрипционной ПЦР (RT-PCR).

Пациент был направлен к дерматологу с подозрением на мультиформную эритему или варицеллиформную сыпь Капоши с вторичной инфекцией и назначил местное лечение фуцидовой кислотой в сочетании с гидрокортизоном, очищение гипохлоритом натрия и системное лечение ацикловиром.

Поскольку через 2 дня этого лечения не было улучшения, и мальчик начал отказываться есть или пить, дерматолог решил направить ребенка в больницу. 

Лабораторные данные показали незначительное повышение уровня тромбоцитов (480 × 10⁹ на л), легкую микроцитарную анемию, более высокие уровни эозинофилов (7%) в общем анализе крови с дифференциальным количеством лейкоцитов, слегка повышенный С-реактивный белок (12 мг / дл) с отрицательным прокальцитонином (0,04 нг / мл), немного более высокий D-димер (11,64 мг / л) и немного более низкий уровень сывороточного IgA (24 мг / дл). Культура из блистерной жидкости показала рост Streptococcus pyogenes. Тест RT-PCR для SARS-CoV-2 был отрицательным.

Наконец, дерматолог-консультант заподозрил аутоиммунное заболевание кожи волдырями и взял биопсию из перибуллезной кожи для прямой иммунофлуоресценции (DIF). DIF выявил линейные отложения IgG (+), IgG1 (+) (рис. 1D) и C3 (++) вдоль DEJ. Никаких отложений IgA, IgM и IgG4 обнаружено не было. 

Мультиплексный ИФА (Euroimmun, Германия) обнаружил заметно повышенный уровень антител IgG против BP180 (9,81), тогда как уровни антител против BP230, десмоглеина 1, десмоглеина 3, коллагена VII типа и энвоплакина находились в пределах нормы (отрицательный коэффициент уровня <1). Таким образом, был диагностирован АД.

Лечение системным метилпреднизолоном внутривенно в однократной дозе 40 мг, внутривенный иммуноглобулин (1,5 г / кг массы тела, доза вводилась в течение 2 дней), амоксициллин (из-за вторичной бактериальной инфекции волдырей Streptococcus pyogenes), и было введено обезболивающее (парацетамол). 

Во время лечения наблюдалось очень быстрое улучшение состояния кожи. После 5-дневного пребывания в больнице наш пациент был выписан домой, и системное лечение пероральным преднизолоном и амоксициллином было продолжено. 

Дозы преднизона постепенно сужались, около 2,5 мг каждые 2 недели, и лечение было прекращено через 6 недель. Обострения заболевания при сужении дозы преднизона не наблюдалось. С полным разрешением поражений, которые оставили только сдержанные поствоспалительные обесцвечивания, мальчик остается в хорошем состоянии.

Выводы

Следует отметить, что периумбиликальные волдыри следует рассматривать как клинический намек, предполагающий аутоиммунные пузырчатые дерматозы, будь то пузырчатка обыкновенная, пузырчатка гестационная или АД (9, 10). Тогда выбор соответствующей лабораторной диагностики не должен быть сложным. 

Наш случай был диагностирован с помощью комбинации методов визуализации и биохимико-молекулярных методов. DIF, визуализируемый с помощью микроскопии с технологией blue light-emitting diode для паттернирования отложений IgG4 и IgG1 вдоль DEJ в перилезионной ткани в сочетании с мультиплексным ИФА, обнаруживающим сывороточные IgG-антитела к BP180 и / или BP230, является подходом, пропагандируемым нами для рутинной дифференциальной лабораторной диагностики BP в нашей родной популяции (11, 12).

В нашем случае были обнаружены отложения IgG1, но не IgG4 (13). Это говорит о том, что иммунный ответ Th-1, предположительно индуцированный вирусным триггером, преобладал в нашем случае над иммунным ответом Th-2, характеризующим АД у пожилых людей, представляющих зудящие wheel-подобные поражения. 

Постепенное созревание иммунной системы в младенчестве (14) может в некоторой степени лежать в основе такой разницы. Тем не менее, вполне возможно, что неэффективная регуляция иммунного ответа как в старении, так и в младенчестве может быть общей патологической чертой АД как у пожилых людей, так и у младенцев.

Существует семь коронавирусов различной патогенности, которые могут заражать людей (15). Было высказано предположение, что аутоиммунные заболевания, сопутствующие коронавирусам, связаны с перекрестной реактивностью антител или активированных лимфоцитов с различными антигенами, которые владеют одинаковыми или сходными эпитопами (16). Сообщалось о двух случаях pemphigus vulgaris после инфекции SARS-CoV-2, а также о АД у пожилой женщины и женщины среднего возраста с COVID-19 (17-20).

Имеются сообщения о том, что АД у детей вызывается различными вакцинациями (21, 22). Кроме того, линейный буллезный дерматоз IgA (LABD), аутоиммунный дерматоз с пузырями, разделяющий с BP аутоиммунитет к DEJ, может быть вызван вакцинациями у детей (23). Мы диагностировали LABD, развивающийся сразу после одновременных вакцинаций вакцинами Di-Te-Per, Act-HIB и полиомиелита у 18-месячной девочки, предполагая, что существует спектр живых организмов-производных триггеров IgA-опосредованных аутоиммунных пузырчатых дерматозов (24).

Тем не менее, детские вакцинации вряд ли будут триггером для BP в нашем случае, поскольку мальчик не был вакцинирован непосредственно перед возникновением BP из-за рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей, передаваемых в основном старшим братом мальчика из детского сада. 

Таким образом, COVID-19 остается наиболее вероятным триггером АД, возможно, в сочетании с цепочкой других неуточненных инфекций слизистых оболочек. Вполне вероятно, что BP развился у нашего ребенка после иммунного ответа на патоген, вызывающий COVID-19, в связи с семейным воздействием этого инфекционного агента. 

Тем не менее, случайная ассоциация также возможна. Интересно, что в этом отношении исследование 414 человек пришло к выводу, что вакцинации на основе мРНК COVID-19 могут вызывать спектр обычно легких побочных кожных высыпаний (25). Тем не менее, сообщалось о случаях АД после вакцинации COVID-19 (26).

А именно: Томайко ММ, Дамский В, Фати Р, МакМахон ДЕ, Тернер Н, Валентин МН и др. Субэпидермальные пузырчатые высыпания, включая буллезный пемфигоид, после вакцинации против COVID-19. J Allergy Clin Immunol.(2021) 148: 750-1. doi: 10.1016/ j.jaci.2021.06.026

Случаи после вакцинации от ковида

Американская академия дерматологии / Международная лига дерматологических обществ Реестр дерматологии COVID-19 собрал 733 случая кожных реакций, зарегистрированных после вакцинации против коронавирусной болезни 2019 (COVID-19) в период с 24 декабря по 25 апреля 2021 года.

Здесь сообщается о первых 12 случаях новых субэпидермальных пузырчатых высыпаний (таблица IВ общей сложности у 7 женщин и 5 мужчин (средний возраст 82,5 года; диапазон 42-97 лет), без буллезного пемфигоида (АД) или аутоиммунитета в анамнезе, развились воспалительные везикулы и буллы в среднем через 7 дней (диапазон 12 часов-21 день) после приема первой или второй дозы препарата мРНК-вакцина против коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). 

Все они были оценены дерматологами, которые регистрировали кожные буллы, удаленные от места инъекции, и биопсии кожи, демонстрирующие субэпидермальное разделение и дермальные инфильтраты с эозинофилами. У дополнительного 13-го пациента с историей АД ухудшилось заболевание, но он не прошел дальнейшее тестирование.

Из 5 пациентов, у которых развились волдыри после первой вакцины, 3 переносили вторую дозу (1 с легкой вспышкой), а 2 из 5 удержали вторую дозу. Три пациента с диагнозом дерматит до вакцинации сообщили об ухудшении дерматита после первой вакцинации и буллез после второй. 

Пузыри разрешились или улучшились у 7 из 12 пациентов в среднем через 3 недели (диапазон 2-8 недель) с комбинациями местных кортикостероидов, доксициклина, никотинамида и системных кортикостероидов. Заболевание продолжалось у 5 из 12 пациентов на момент написания этого письма. 

Эти результаты могут отражать различные патофизиологии: обычное BP, совпадающее с вакцинацией с продолжающимся заболеванием, требующим более сильного лечения у некоторых, по сравнению с вызванным вакциной доброкачественным BP-подобным состоянием у других.

Эти наблюдения поднимают вопрос о том, могут ли вакцины SARS-CoV-2 играть роль в инициации BP. Конечно, ассоциация может быть совпадающей: ежегодная заболеваемость АД во всем мире оценивается от 2,4 до 21,7 новых случаев на миллион, так как вакцинируются большие популяции, у некоторых людей также развивается АД. BP-подобное заболевание наблюдалось после иммунизации многочисленными вакцинами, включая вакцины против кори, ветряной оспы, гриппа, гепатита В и вируса папилломы человека.

Возможно, что у некоторых людей, у которых развилось АД после иммунизации SARS-CoV-2, было субклиническое АД или недиагностированное экзематозное вариант АД, который был разоблачен вакцинацией.

Возможно, что у тех, у кого более быстрое развитие булл (например, после первой дозы), транзиторная иммунная активация стороннего наблюдателя активизировала существующую субклиническую аутореактивность. У тех, у кого более замедленная кинетика, возможно, была заложена новая кожная реакция.

Тем не менее, это первое использование мРНК-вакцин у людей, и более полное понимание любых потенциальных нецелевых иммуностимулирующих свойств потребует дополнительного исследования.

Сделан вывод, что АД должно быть включено в дифференциальную диагностику инфантильной сыпи, показывающей волдыри или везикулы или и то, и другое, а также их продромальные и эволюционные поражения. Возможные триггеры, такие как COVID-19, вакцинация от ковида у взрослых, АД в младенчестве должны быть идентифицированы и должным образом обработаны.

Источник: Frontiers

Anna Rosińska-Więckowicz, Magdalena Jałowska, Monika Bowszyc-Dmochowska и Marian Dmochowski