Многие хронические заболевания и проблемы с опорно-двигательным аппаратом характеризуются тем, что клетки «отключаются» и перестают работать должным образом.

Что такое Клеточная реакция на стресс (CDR) и как ее работа влияет на возникновение в теле человека заболеваний?

Вкратце это — эволюционно консервативная адаптационная система, которую клетки используют для защиты от стрессоров окружающей среды, объясняет, почему ткани «отключаются» и сопротивляются попыткам их снова включить.

Митохондрии управляют CDR, сначала обнаруживая угрозу, а затем переключаясь с питания ячейки на её отключение для защиты от опасности. Многие сложные заболевания возникают из-за хронически устойчивого CDR, который мешает клеткам нормально функционировать.

Терапии, направленные на CDR, часто необходимы для лечения различных сложных заболеваний, таких как синдром хронической усталости, фибромиалгия, аутизм болезни Альцгеймера и травмы от вакцинации/

Что такое реакция клеток на опасность?

Чтобы клетки выжили, что-то должно защищать их от бесчисленных угроз, с которыми они сталкиваются. В сложных организмах эту роль обычно приписывают иммунной системе.

В отличие от этого, у одноклеточных организмов (например, бактерий) это достигается либо за счёт введения защитных веществ в окружающую среду (например, бактериоцины для уничтожения враждебных бактерий), либо развитие устойчивости к опасности (например, антибиотики).

Точно так же, когда клетки испытывают стресс из-за окружающей среды, они часто переходят в более защитное состояние, в основном опосредованное митохондриями клетки (которые по сути являются бактериями, способными быстро адаптироваться к изменениям окружающей среды).

Этот процесс наблюдали многие (например, некоторые называют его интегрированной стрессовой реакцией), этот процесс наиболее подробно описан в Клеточной Опасной Реакции (CDR).

Концепцию CDR часто приписывают Роберту Навио, который интегрировал все существующие научные знания о клеточных адаптациях, использовал различные устоявшиеся подходы (например, геномный анализ) и, что важнее всего, применил инновационный, но относительно малоизвестный диагностический метод — метаболомику — для картирования CDR.

Метаболомика использует масс-спектрометрию для идентификации каждой биомолекулы в образце крови, что вполне возможно и даёт глубокое понимание организма, которое, насколько мне известно, невозможно получить с помощью других существующих технологий (например, бесконечные лабораторные анализы, дающие узкий снимок тела, не имея никакой связи с симптомами пациента).

Вот как Навьо описал преимущества этой технологии:

Во-первых, менее 2000 метаболитов составляют большинство родительских молекул в крови, используемых для коммуникации и обмена веществ между клетками, по сравнению с 6 миллиардами оснований в диплоидном геноме человека. Во-вторых, метаболиты отражают текущее функциональное состояние индивида. Коллективная клеточная химия представляет собой функциональное взаимодействие генов и окружающей среды.

Процесс CDR по сути выглядит следующим образом:

1. Что-то напрягает клетку.

2. Митохондрии внутри клетки быстро обнаруживают этот стресс (например, до того, как стрессор убьёт клетку). Это обнаружение, по мнению Навьо, связано с тем, что электроны, ранее доступные митохондриям, были перенаправлены на стрессор (например, вторгающийся вирус, захватывающий клетку для размножения, наличие тяжёлого металла или многие вредные [электронокрадающие] химические вещества, которым мы сейчас подвергаемся), что вызывает падение напряжения в митохондриях.

3. Затем митохондрии уменьшают или прекращают свою основную функцию (создавая энергию в виде АТФ для клетки) и переходят из противовоспалительного состояния на провоспалительное (макрофаги также переходят с противовоспалительной на провоспалительную).

4. Поскольку митохондрии, производящие АТФ, расходуют много кислорода, после того как это производство уменьшается (или становится неполным) и митохондрии переходят к производству разных биомолекул, доступный кислород в клетке быстро увеличивается. Для контекста: митохондрии содержат ≈1 500 белков, адаптированных для удовлетворения потребностей каждого типа клеток и катализирующих более 500 различных химических реакций в метаболизме.

Эти митохондриальные эффекты (особенно повышенный уровень кислорода) вызывают следующее:

• Производство сложных белков (полимеров) снижается, которые вирусам необходимы для размножения.
• Защитные изменения в поведении всего организма (например, повышенная усталость, вызывающая необходимый сон для облегчения заживления, или желание изолироваться, чтобы инфекция не передавалась другим членам группы).
• Внутри клетки выделяются противовирусные и антимикробные вещества.
•  Предупреждение ячеек поблизости о наличии опасности.
• Увеличенное потребление (аутофагия) компонентов внутри клетки, включая дефектные части митохондрий и сами митохондрии.
• Изменения экспрессии генов и мобилизации частей клеточной ДНК.
• Клеточные мембраны затвердевают, поэтому через них не проходит что-то.

CDR также эволюционировал в эпоху, когда люди сталкивались с гораздо меньшим числом стрессовых факторов и не были адекватно настроены для современного мира.

Например, при активации CDR окисляющая среда заставляет клетки секвестрировать, а не выделять тяжёлые металлы. Это проблема, поскольку тяжёлые металлы (которые сейчас распространены в нашей среде) являются как частой причиной хронических заболеваний, так и триггером для CDR.

Когда Навьо изначально составлял карту CDR, он думал, что у неё одна фаза, но со временем понял, что она состоит из трёх разных фаз: начальный ответ, пролиферативная фаза (восстанавливает ткань), и затем клетка, начинающая возвращаться к исходной функции:

Основной аргумент Навьо заключается в том, что хотя CDR является нормальным адаптивным ответом, он создаёт проблемы, если клетки застревают в одной из фаз CDR, потому что не получили окончательный сигнал «всё свободно» для выхода из CDR.

Кроме того:

• Хронические заболевания характеризуются нарушением коммуникации между клетками и тканями. Если это происходит в раннем возрасте (например, при аутизме), нормальная траектория развития меняется, что приводит к появлению аномальных тканей и органов, к которым организм должен адаптироваться. У взрослых эти изменения со временем приводят к ухудшению работы тканей и органов, что в конечном итоге приводит к различным проблемам, таким как рак и отказ органов.

• Во время CDR2 (который, среди прочего, связывает Навио с раком) делящиеся и мигрирующие клетки не могут установить долгосрочное метаболическое сотрудничество между клетками, поскольку их расположение внутри тканей постоянно меняется. CDR3, в свою очередь, является фазой интеграции, которая позволяет восстановить клеточную связь, и поэтому она критически важна для лечения многих сложных заболеваний.

•Кроме того, завершение CDR3 облегчается состоянием автономной нервной системы в состоянии покоя и восстановления (что способствует блуждающим нерву — парасимпатические механизмы являются одним из основных способов передачи безопасности организму). Мои коллеги считают, что это помогает объяснить, почему наоборот — чрезмерный стресс и симпатическая активность, характерные для современности, могут оказывать столь большое влияние на хронические заболевания, поскольку они сигнализируют организму о опасности (требующей CDR) всё ещё присутствует.

Каковы эффекты CDR?

Навьо опубликовал несколько ключевых статей, которые разъяснили CDR.

Они следующие:

• Оригинальная статья 2014 года, объясняющая CDR.

• Исследование 2016 года пациентов с синдромом хронической усталости (СХУ) выявило постоянные закономерности в их метаболомике. Эти гипометаболические изменения напоминали дауэра — эволюционно сохранённое состояние, в которое организмы входят, что делает их гораздо более способными выживать при стрессовых факторах окружающей среды и сохранять энергию, но гораздо менее способными к нормальной деятельности (например, полноценной жизни без страданий и инвалидности).

Поскольку биологические часы внутри этих клеток замедляются (а они могут переживать периоды нехватки ресурсов), они могут пережить клетки, которые не смогли пройти этот переход, и взять верх, когда условия станут безопасными для возвращения клеток к нормальному состоянию.

• Пилотное исследование 2017 года, в котором детям с аутизмом был назначен CDR-блокирующий агент. Это двойное слепое исследование показало значительное улучшение у детей с аутизмом, что, насколько мне известно, не было получено ни в одном другом клиническом исследовании, направленном на лечение аутизма.

• Обзор CDR в 2017 году и возможных применений средств для таргетирования CDR при таких состояниях, как аутизм.

• В статье 2018 года обсуждаются три стадии CDR и то, как они являются частью нормального цикла восстановления организма. Это самый подробный обзор написанного командира Навио и статьи, которую я больше всего рекомендую прочитать заинтересованным сторонам.

• Краткая статья 2020 года, связывающая CDR с дисфункцией митохондрий и хроническими заболеваниями.

• Исследование 2020 года оценивало связь между вирусной инфекцией и CDR. Было установлено, что вирус HHV-6 (с которым 90% населения подвергается воздействию к трёх годам) может запускать CDR. После активации CDR защищал клетки от других вирусов, так как уровень заражения гриппом или HSV-1 снизился до 99%. Примечательно, что CDR сохранялся даже тогда, когда HHV-6 был почти необнаруживаем, и сыворотка пациентов с CFS могла индуцировать CDR в здоровых клетках (и совпадала с CDR, наблюдаемым при СХУ), что демонстрирует, что патологический CDR может сохраняться долго после исчезновения стимула.

• Исследование 2021 года подвергло крыс воздействию первичного агента, вызывающего CDR (АТФ), а затем измерило последовавшие метаболические и поведенческие изменения (например, потребление кислорода в целом организме снизилось на 74%, а температура ректальной кишки снизилась на 6,2°C за 30 минут — оба показателя являются масштабными изменениями).

Эта статья — самое подробное опубликованное исследование (о котором мне известно) о том, как CDR изменяет как поведение, так и биохимию (было изменено более 200 метаболитов из 37 различных биохимических путей). Кроме того, было установлено, что большинство изменений возвращаются к исходному уровню через несколько часов, а реакции у самцов и самок крыс на АТФ заметно различаются (самцы более чувствительны к поведенческим изменениям, самки — к метаболическим изменениям).

• Обзорная статья 2023 года, в которой обсуждалось современное понимание CDR и методы его лечения. Большая часть этой статьи обсуждается в этой статье по лечению CDR.

• Обзорная статья 2025 года (его самая актуальная работа), в которой утверждается, что аутизм возникает из-за генетической склонности к сенсибилизации митохондрий (или внутриклеточной кальциевой сигнализации к изменениям окружающей среды), а также раннего воздействия триггеров окружающей среды, активирующих метаболические особенности CDR, и повторного или постоянного воздействия триггеров, активирующих CDR, как минимум 3–6 месяцев в критическом нейроразвитии.

Системные методы лечения реакции клеток на опасность

CDR инициируется митохондриями, которые, почувствовав опасность, перенаправляют ресурсы клетки с нормального функционирования клетки к созданию низкофункционирующей клетки, способной нейтрализовать микробные угрозы (например, вирусы) и выживать при смертельно опасных стрессах.

После активации CDR клетки предупреждают окружающие клетки о необходимости войти в CDR, но при этом ставят приоритет на индивидуальное выживание и отрываются от тканей и организма, к которым они принадлежат.

В современном мире мы подвергаемся воздействию огромного количества стрессоров окружающей среды, с которыми никогда не привыкли справляться (например, многочисленные вредные химикаты, каждый из которых присутствует в «субтоксичных» количествах), и в результате у многих пациентов в конечном итоге достигает переломного момента — коллективные стрессоры, когда CDR переходит в хроническую активацию и вызывает симптомы, возникающие в конкретной ткани, где активировался CDR. Это, в свою очередь, точно описывает, что происходит при многих сложных заболеваниях, которые медицинская профессия трудно решает или даже понять.

Навьо также пришёл к похожему выводу:

Появляются доказательства того, что у пациентов с длительным COVID, также известным как постострые последствия инфекции SARS-CoV-2 (PASC), не имеют генерализованного дефекта в митохондриях. Вместо генерализованного дефекта длительный COVID связан с входом в специфически изменённое состояние [гипометаболической] функции митохондрий. Доказательства этого получены из [одновременного измерения всех метаболитов, отражающих текущую метаболическую функцию организма].

В случае [гипометаболических состояний выживания, таких как синдром хронической усталости (МЭ/СХУ), длительного COVID и связанных с ним [метаболических состояний], приступы физического и эмоционального стресса могут привести к неудачам, называемым «крахам», и постстрессу, возникающим в результате временного перехода от фазы 3A к более гликолитическому метаболизму и воспалению в фазе 1C цикла заживления, вызванном автономной и нейроэндокринной активацией.

Гиперфузия митохондрий приводит к гиперчувствительности к сигналам АТФ, нарушениям врождённого иммунитета, дисфункции нейтрофилов и естественных киллер-клеток, неврологическим симптомам, реактивации латентного ДНК-вируса, активации эндогенного ретровируса, неправильной свернутости белковых агрегатов и предрасположенности к апоптозу, ферроптозу и другим путям гибели клеток. Восстановление дальней передачи сигналов мозг-тело в конце третьей фазы цикла исцеления [снижает пуринергическую сигнализацию]… и позволяет вернуть нормальную работу органов и отмечает возвращение в цикл здоровья.

Поскольку существует огромное количество людей с травмами, вызванными шиповыми белками (например, десятки миллионов выживших после COVID остаются с синдромом хронической усталости и другими инвалидностями, из которых 10–30% вряд ли восстановятся с помощью существующих методов лечения), Naviaux проделал много работы по привлечению внимания к этой проблеме.

Какие циклы выделил автор у данного процесса.

Цикл исцеления

Как только что-то запускает CDR, должны наступать следующие этапы:

•CDR1: воспалительная фаза, при которой клетка запечатывается и устраняет микробных захватчиков. Устойчивый CDR1 вызывает хронические воспалительные расстройства.

CDR2: пролиферативная фаза, в ходе которой отсутствующие клеточные компоненты и клетки восполняются (например, через создание новых кровеносных сосудов, новых клеток и привлечение стволовых клеток). Устойчивый CDR2 может вызвать хронические пролиферативные заболевания, такие как рак.

•CDR3: противовоспалительная, реинтеграционная и дифференцировочная фаза, при которой клетка становится способной вернуться к нормальной работе и восстановить связь с остальным телом. Устойчивый CDR3 может привести к различным сложным расстройствам (например, нейроразвивающим, аффективным, нейропсихиатрическим или нейродегенеративным). После завершения CDR3 клетки и ткани часто становятся здоровее, чем были до начала CDR — основного принципа, который регенеративная медицина использует для восстановления утраченной функции.

Цикл заживления сначала поддерживается сигналами клеток об опасности друг другу (а затем и телу) с помощью АТФ, затем прекращается сигналами безопасности от всего организма (например, через блуждающий нерв). Это прекращение требует восстановления CDR3 для восстановления связи клетки с телом и для того, чтобы человек находился в «безопасной» среде, которая создаёт сигналы безопасности для организма. Напротив, если первоначальная угроза, вызвавшая CDR, не устранена, организм эволюционировал так, чтобы не посылать сигналы для прекращения CDR. Это одна из ключевых причин, почему долговечная синтетическая мРНК (которая постоянно производит токсичный шиповый белок) так проблематична.

Эта модель объясняет, почему так много разных факторов могут вызвать «одно и то же» сложное хроническое заболевание (у каждого человека сочетание стрессоров достигло порога для начала длительного CDR), а также почему так много различных «здоровых» практик (например, многочисленные добавки, снижение стресса или хороший сон) могут частично улучшить, но не решить эти заболевания.

Перезапуск цикла исцеления

Для лечения CDR Навьо выступает за относительно простой подход.

Заменяя сигналы об опасности на те, что сигнализируют о здоровье (что он называет салугенезом), и напрямую блокируя сигналы для CDR.

По словам Навио:

Шесть ключевых элементов цикла здоровья: 1) бодрствующая активность, 2) потребление питательных веществ, 3) удаление отходов и токсинов, 4) социальная связь [и позитивная социальная поддержка], 5) связь с природой и 6) восстанавливающий сон.

Отсутствие или отклонения в любом из ключевых элементов цикла здоровья может привести к множественному заболеванию, [в то время как их присутствие] способствует формированию функциональной резервной способности и устойчивому здоровью в течение недель и месяцев после травмы или болезни.

Хотя его шесть пунктов относительно просты, они также затрагивают важный вопрос. Медицина обычно сосредоточена на выявлении и «лечении» болезней, а не на выявлении того, что создаёт здоровье, и его развитии. Хотя модель, ориентированная на болезни, часто может казаться очень впечатляющей (и привлекать много клиентов от каждой идентифицированной «болезни»), без культивирования основных источников здоровья сложные хронические заболевания будут постоянно возникать, которые невозможно исправить в модели, ориентированной на болезнь.

Поясняя эти пункты, согласно данной модели стоит:

• Восстановить здоровый баланс между отдыхом и релаксацией (парасимпатическими) и ветвями «бей или беги» (симпатической) нервной системы — возбуждающие цепи активируют CDR и тревогу, а тормозные цепи используются для успокоения и сигнализации безопасности. Это важная часть того, почему снижение стресса и положительные эмоции могут быть очень полезны при заболеваниях CDR. К сожалению, пациенты с CDR часто застревают в состоянии хронической гиперактивации симпатической активности и парасимпатической дефицитности.
• Восстановить нормальную архитектуру сна (например, глубокий сон), поскольку этот период используется нервной системой для сигнализации безопасности организму (дельта-волны здесь играют ключевую роль) — К сожалению, активный CDR нарушает нормальный режим сна. На протяжении десятилетий бесчисленное множество интегративных специалистов последовательно отмечали, что восстановление здорового сна жизненно важно для хронически больных пациентов, но, к сожалению, часто довольно сложно восстановить.
•  Восстановить нормальные ритмы тела (например, циркадный ритм) — Эта концепция сейчас относительно понятна для цикла сна, и многие лидеры интегративной медицины настоятельно рекомендуют избегать воздействия сигналов, нарушающих нормальное время сна (например, синий свет ночью). Однако сон — не единственный ритм, нарушенный современными технологиями.

Блокировка CDR

Организм опирается на АТФ для сигнализации об опасности. Вероятно, это связано примерно с тем, что внутри клетки находится примерно в миллион раз больше АТФ, чем вне неё, поэтому когда АТФ увеличивается вне клетки, это служит относительно универсальным сигналом о том, что клетка повреждена и её содержимое просачивается в окружающую среду.

В результате в организме существуют различные рецепторы для АТФ и связанных с ним пуриновых соединений (называемых пуринергическими рецепторами). В то же время, помимо самовыделения пуринов, в клеточной мембране существуют различные каналы, через которые может проходить АТФ, которые открываются, когда клетки чувствуют опасность, что позволяет им сигнализировать об этой опасности окружающей среде.

В настоящее время существует один препарат — сурамин (противопаразитарное средство от африканской сонной болезни), который блокирует все пуринергические рецепторы в организме.

Помимо сурамина, существуют и другие препараты, блокирующие специфические пуринергические рецепторы, многие из которых доказали улучшение аутоиммунных заболеваний, которые Навью связывает с CDR:

 

В дополнение к вышеперечисленному:

• Обнаружено, что Brilliant Blue G помогает при болезни Паркинсона и повреждениях печени, связанной с ацетаминофеном.

• Сурамин защищает от острого фульминантного гепатита, вызванного Fas, у мышиных моделей • Недавно было показано, что пуринергическая сигнализация играет важную роль при воспалительных заболеваниях кишечника — таргетный антипуринергический препарат (APD) одновременно снижал воспаление у мышей и улучшал их реакцию на традиционную терапию.

• Несколько экспериментальных АПД находятся в клинических испытаниях ревматоидного артрита и боли, направленных на рецептор P2X7.

Аутизм 

Аутизм практически невозможно лечить (по крайней мере, в рамках традиционной парадигмы), и данные свидетельствуют о том, что он возникает из-за неразрешённого CDR. 

Например, известно, что аутизм улучшается во время лихорадки, что говорит о влиянии метаболизма на расстройство, и каждый из общих генов, известных как повышающие риск аутизма, играет роль в сигнализации или поддержании CDR.

В связи с этим Навио исследовал лечение состояния антипуринергической терапией, исходя из теории, что это прекратит сигнал, поддерживающий CDR.

Первые результаты на мышах (это исследование, это исследование и это исследование) были обнадёживающими. Например:

В мышиной модели аутизма, когда лечение откладывалось до 30-летнего возраста, основные функциональные аномалии в поведении и метаболизме при РАС всё ещё могли быть полностью исправлены с помощью антипуринергической терапии (АПТ) с помощью сурамина, но аномалии походки, связанные со структурной потерей мозжечковых клеток Пуркинье, не были отменены

Затем Навью приступил к пилотному клиническому испытанию, которое показало:

В этом исследовании 10 мальчиков в возрасте от 5 до 14 лет было показано, что все 5 мальчиков, получивших [низкую дозу] антипуринергическую терапию (АПТ) с одной внутривенной дозой сурамина, наблюдали улучшения всех основных симптомов аутизма, которое длилось 5–8 недель. Язык, социальное взаимодействие, ограниченные интересы и повторяющиеся движения улучшились. Двое детей, которые не говорили, произнесли свои первые предложения. Ни одно из этих улучшений не наблюдалось в группе плацебо.

Лечение сурамином было синергетичным с обычной школой, образовательными программами, прикладным поведенческим анализом (ABA), логопедической и эрготерапией.

После испытания Навью в 2017 году, в 2018 году была основана PaxMedica (биофармацевтическая компания, специализирующаяся на поиске лечения неразрешённых нейроразвитийных расстройств), которая попыталась воспроизвести работу Naviaux в Южной Африке.

В рандомизированном, двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PaxMedica среди 52 мальчиков с умеренным и тяжёлым аутизмом, внутривенный сурамин был введён в начале, на 4-й и 8-й неделе. Дети оценивались на улучшение на протяжении всего исследования (финальная оценка прошла через шесть недель после третьей дозы), и значительный эффект был отмечен у тех, кто получал сурамин.

Исследование PaxMedica должно было быть опубликовано в рецензируемом журнале, но в итоге оно было представлено только на конференции (я поговорил с участниками исследования, которые подтвердили, что сурамин является жизнеспособным методом лечения аутизма). Было запланировано более масштабное повторное испытание PaxMedica, но пока не проведено.

Однако, несмотря на то, что ни Сурамин, ни другие противопуринергические препараты не доступны, рассматриваются и другие методы лечения CDR. Например, одной из основных проблем старения является то, что клетки мозга «отключаются» из-за неразрешённого CDR.

Один из наиболее перспективных подходов к лечению когнитивного снижения заключается в отключении того, что его сторонники называют «интегрированной стрессовой реакцией» (которая во многом пересекается с CDR):

«Принцип, что блокирование синтеза белка препятствует долгосрочному сохранению памяти, был открыт много лет назад. С возрастом наблюдается заметное снижение синтеза белка в мозге, что коррелирует с дефектами правильного сворачивания белка. Накопление неправильно свернутых белков может активировать интегрированный стрессовый ответ (ISR) — эволюционно консервативный путь, который снижает синтез белков. Таким образом, ISR может играть причинную роль в возрастном когнитивном снижении.»

При тестировании было установлено, что ингибитор ISR восстанавливает структуру и функцию клеток в мозге и улучшает различные возрастные нарушения памяти.

Главная сложность в нынешнем понимании CDR — это то, как его лечить. С одной стороны, в определённой степени множество терапий могут помочь (например, теперь, когда CDR известен в некоторых интегративных медицинских сообществах, пациенты и коллеги периодически знакомят меня с натуральными препаратами, которые якобы его лечат). Однако обеспечить стабильное улучшение CDR гораздо сложнее и требует как целенаправленного лечения, так и всестороннего понимания CDR.

К счастью, как уже упоминалось, одна из медицинских специальностей — регенеративная медицина — делает упор на восстановление критически важных функций нефункциональных тканей. 

Главный принцип медицины — не навреди — должен стать фундаментальным. Снова.

Источник: Системные методы лечения реакции клеток на опасность