Новаторские исследования показывают, что простой нуклеотид, никотинамидмононуклеотид (NMN), может не только восстанавливать повреждения, но и восстанавливать когнитивные функции, что делает его эффективной стратегией борьбы с коварными последствиями современного загрязнения.
В том числе и загрязнений фталатами, в том числе от ди-н-бутилфталата (ДАД), пластификатора, обычно используемого в пищевой упаковке и медицинских трубках, и который, как стало известно, попадает в организм и систематически разрушает защитный барьер вокруг мозга.
Никотинамидные мононуклеотиды
Новаторские исследования показывают, что простой нуклеотид, никотинамидмононуклеотид (NMN), может не только восстанавливать повреждения, но и восстанавливать когнитивные функции, что делает его эффективной стратегией борьбы с коварными последствиями современного загрязнения. Никотинамидмононуклеотид (NMN), предшественник NAD +, эффективно устраняет это повреждение, восполняя NAD + и реактивируя защитные системы организма.
Добавка NMN восстановила целостность гематоэнцефалического барьера в исследованиях на животных, уменьшила воспаление и сохранила способность к обучению и памяти, позиционируя себя как эффективное терапевтическое вмешательство.
Исследование, проведенное Ренджи Лю и соавторами под названием „Никотинамидные мононуклеотиды восстанавливают индуцированное ди-н-бутилфталатом повреждение гематоэнцефалического барьера посредством активации пути NAD + / Sirt1 / FOXO1a“ вышло 15 октября в журнале Ecotoxicology and Environmental Safety.
Ди-н-бутилфталат (ДБФ), широко распространённый загрязнитель окружающей среды, связан с нейротоксичностью и когнитивными нарушениями. Однако его влияние на целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и лежащие в его основе механизмы, в частности связанные с метаболизмом никотинамидадениндинуклеотида (НАД⁺), изучены недостаточно.
В этом исследовании впервые изучалось, нарушает ли DBP целостность ГЭБ через истощение NAD⁺ и подавление пути Sirtuin 1 (Sirt1) / Forkhead box O1a (FOXO1a). Более того, мы дополнительно исследовали терапевтический потенциал никотинамидмононуклеотида (NMN), предшественника NAD⁺, для противодействия этому повреждению.
Мыши C57BL/6 подвергались воздействию экологически значимых доз DBP для имитации воздействия на человека. Целостность ГЭБ, нейровоспаление и когнитивные функции оценивали с помощью красителя Evans blue, гистопатологических, ИФА и поведенческих тестов. Транскриптомный анализ кортикальных тканей выявил нарушенные пути. Микрососудистые эндотелиальные клетки человеческого мозга (HBMECs) использовались для валидации механизмов in vitro с вмешательствами, включающими NMN и ингибитор Sirt1 EX-527.
Что такое НАД +?
Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) является незаменимым коферментом, необходимым для производства энергии клетками, и действует как триггер для метаболизма глюкозы и жиров.
Помимо этой основной роли, NAD + имеет решающее значение для общего состояния клеток. Он обладает антиоксидантными свойствами, снижает окислительный стресс и, таким образом, предотвращает хронические заболевания.
Кроме того, новое исследование подчеркивает его роль в обеспечении сиртуинов, белков, которые защищают ткани. Это действие поддерживает важные процессы, такие как репарация ДНК, и связано с увеличением продолжительности жизни. В конечном счете, NAD + — это кофермент, без которого невозможно жить, необходимый для эффективного повседневного функционирования и долгосрочного поддержания клеток.
Результаты
Воздействие ДАД может значительно повысить проницаемость ГЭБ, повысить экспрессию провоспалительных цитокинов и снизить уровень белков плотных соединений. Транскриптомный анализ дополнительно выявил скоординированную дисрегуляцию митохондриальной дисфункции и сигнального пути Sirt1 / FOXO1a. Прием добавок NMN эффективно восстанавливал концентрации NAD+, реактивировал путь Sirt1 / FOXO1a и смягчал повреждение ГЭБ, тем самым улучшая когнитивные функции. EX-527 устранял терапевтический эффект NMN в клетках эндотелия сосудов головного мозга, что подтверждает важнейшую роль Sirt1 в достижении терапевтических результатов.
Заключение
ДБН нарушает целостность гематоэнцефалического барьера и когнитивные функции за счёт подавления пути Sirt1/FOXO1a, вызванного истощением НАД+. NMN противодействует этим эффектам, что указывает на его потенциал в качестве терапевтического средства против нейротоксинов, содержащихся в окружающей среде.
Химическая осада защитного барьера
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это бдительный страж мозга, высокоразвитая клеточная структура, которая тщательно контролирует то, что попадает в мозг из кровотока. Он защищает ваш самый жизненно важный орган от токсинов, патогенов и воспалений, а также обеспечивает стабильную среду для мышления, памяти и сознания.
Исследование представляет собой резкое обвинение в отношении ДАД и показывает, что оно напрямую ставит под угрозу этот важный барьер.
Ученые подвергали мышей воздействию экологически значимых доз ДАД и наблюдали пугающий каскад событий. Целостность клеток была нарушена, о чем свидетельствует утечка красителей, которые никогда не должны попадать в ткани головного мозга. Это физическое повреждение сопровождалось волной нейровоспаления, при этом уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-1?, IL-6 и TNF-? скачкообразный рост.
Ди-н-бутилфталат (ДБФ) широко используется в промышленных и потребительских товарах, таких как клеи, покрытия и средства личной гигиены (Камрин, 2009, Лин и др., 2024a). Такое широкое применение привело к его повсеместному распространению в окружающей среде. Являясь основным загрязнителем из группы фталатов, ДБФ демонстрирует значительный потенциал биоаккумуляции в тканях человека, что приводит к целому ряду сложных рисков для здоровья (Ду и др., 2018).
Появляется всё больше доказательств того, что воздействие этих веществ приводит к эндокринным нарушениям, проблемам с репродуктивной функцией и нейротоксичности, а также к таким задокументированным последствиям, как апоптоз нейронов, синаптическая дисфункция и нарушение нейрогенеза в гиппокампе на доклинических моделях (Cambien et al., 2023, Hua et al., 2023, Jauregui et al., 2023, Källsten et al., 2022).
Доклинические исследования показывают, что воздействие диабетической нефропатии может вызывать апоптоз нейронов, нарушать синаптическую пластичность и подавлять нейрогенез в гиппокампе, что в конечном итоге приводит к когнитивным нарушениям (Ли и др., 2022, Ли и др., 2019). Однако, несмотря на растущее признание этих нейроповеденческих последствий, фундаментальные патологические процессы, вызывающие эти нарушения, в частности структурная и функциональная целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), изучены недостаточно.
Ограничивая проникновение нейротоксичных веществ и способствуя транспортировке питательных веществ, ГЭБ обеспечивает оптимальный гомеостаз центральной нервной системы (ЦНС) (Knox et al., 2022). Его целостность необходима для защиты мозга от нейротоксинов и медиаторов воспаления, переносимых кровью (Daneman and Prat, 2015). Влияние старения (Zhan et al., 2023), периферического воспаления (Huang et al., 2021) и черепно-мозговой травмы (Cash and Theus, 2020) на ГЭБ хорошо задокументировано.
Однако прямое воздействие вездесущих загрязнителей окружающей среды, таких как ДАД, на целостность ГЭБ, представляет собой критическую и недостаточно изученную область экологической нейротоксикологии. Учитывая установленную связь между диабетической ретинопатией и системным окислительным стрессом и нейровоспалением (Нахла и др., 2024, Кассаб и др., 2019), уточнение его прямого воздействия на целостность гематоэнцефалического барьера и лежащие в его основе молекулярные механизмы представляет собой важнейшее достижение в области нейротоксикологии окружающей среды, имеющее значение как для понимания механизмов, так и для разработки методов лечения.
Никотинамидадениндинуклеотид (НАД+) регулирует энергетический обмен в клетках, окислительно-восстановительный баланс и иммуновоспалительную регуляцию, что делает его важнейшим посредником клеточного гомеостаза (Фанг и др., 2017, Вердин, 2015). Новые данные свидетельствуют о способности предшественников НАД+, таких как никотинамидмононуклеотид (NMN), защищать гематоэнцефалический барьер (Фанг и др., 2017, Ёсино и др., 2011).
Предыдущие исследования показали, что добавка NMN устраняет истощение NAD+ и улучшает дисфункцию ГЭБ за счет активации оси CX43 — PARP1 (Zhan et al., 2023). Однако остается неизвестным, действительно ли восполнение NAD⁺ противодействует повреждению ГЭБ токсикантами окружающей среды, такими как DBP.
Молекулярное исследование средств восстановления
Чтобы понять, как ДАД организует эту атаку, исследователи изучили молекулярные процессы, происходящие в клетках мозга. Анализ места показал хищение основного клеточного ресурса: никотинамидадениндинуклеотида (НАД+).
НАД + является важным коферментом, который регулирует энергетический обмен, регулирует окислительно-восстановительный баланс и контролирует пути клеточной защиты. Исследование показало, что воздействие ДАД резко снижает уровень НАД + в головном мозге.
Чтобы восполнить эти критические пробелы в знаниях, мы выдвинули гипотезу, что DBP нарушает целостность ГЭБ в первую очередь за счет подавления сигнального пути Sirt1 / FOXO1a, опосредованного истощением NAD⁺, и что добавление NMN может устранить это повреждение.
Эта работа систематически устанавливает прямую причинно-следственную связь между воздействием ДАД и нарушением ГЭБ и идентифицирует ось NAD⁺ / Sirt1 / FOXO1a как новый механизм токсичности фталатов. Кроме того, что наиболее важно, это исследование является первым, в котором NMN рассматривается как новое терапевтическое средство для борьбы с нейротоксичностью окружающей среды. Наши результаты способствуют развитию экологической нейротоксикологии, поскольку мы выявили новый механизм и предложили целенаправленное вмешательство для снижения неврологических рисков, связанных с загрязнением окружающей среды.
Это уничтожение НАД + имеет серьезные последствия. Он отключает важный защитный белок, называемый сиртуином 1 (Sirt1), НАД+-зависимый фермент, который часто называют „белком долголетия” из-за его роли в восстановлении клеток и стрессоустойчивости.
Когда Sirt1 деактивирован, его партнер, фактор транскрипции FOXO1a, больше не может функционировать должным образом.
Сигнальный путь Sirt1 / FOXO1a необходим
- для поддержания здоровья митохондрий,
- снижения окислительного стресса и
- поддержания целостности гематоэнцефалического барьера.
Разрушая этот путь, ДАД отключает основную команду по техническому обслуживанию и защите мозга, делая его уязвимым для коллапса. Анализ транскриптома подтвердил, что воздействие ДАД систематически нарушает регуляцию функции митохондрий, подавляя этот важный защитный сигнал.
Что делает никотинамидмононуклеотид NMN
Наиболее убедительной частью этого исследования является обнаружение эффективных контрмер. Никотинамидмононуклеотид (NMN) является прямым предшественником НАД+. Исследовали писали о NMN как о сырье, в котором организм остро нуждается, чтобы восстановить истощенные запасы НАД +.
Когда мышей, подвергшихся воздействию ДАД, лечили NMN, результаты были впечатляющими.
Добавка NMN успешно восполнила уровни NAD + в головном мозге. Это, в свою очередь, реактивировало сигнальный путь Sirt1 / FOXO1a, восстанавливая его защитную функцию. Данные показали резкое восстановление белков плотного соединения ZO-1 и окклюдина, эффективно герметизируя поврежденный гематоэнцефалический барьер.
Воспаление в головном мозге ослаблено, а повреждение нейронов уменьшено. Важно отметить, что исследователи подтвердили, что вся эта спасательная операция зависела от Sirt1, используя специфический ингибитор EX-527, который полностью отменял положительные эффекты NMN.
Окончательным тестом была когнитивная функция. В поведенческих тестах у мышей, подвергшихся воздействию ДАД, наблюдались значительные нарушения памяти и обучения. Тем не менее, мыши, получавшие NMN, показали замечательные результаты, перемещаясь по лабиринтам с легкостью, сравнимой с таковой у здоровых мышей.
Их поведение, связанное с тревогой, уменьшилось, и вся ее мозговая функция восстановилась. NMN не только устранила утечку, но и восстановила способность мозга мыслить и запоминать.
Фталаты, такие как ДАД, не являются инертными материалами, а являются биологически активными токсинами, которые накапливаются в нашем организме. Авторы исследования отмечают: „NMN противодействует этим эффектам, что указывает на его потенциал в качестве терапевтического средства против нейротоксинов окружающей среды“.
Концентрация NAD+ может быть повышена при приеме добавок NMN. В этом исследовании анализ ELISA показал, что лечение NMN привело к снижению уровней провоспалительных цитокинов, что указывает на улучшение нейровоспалительных реакций (Рисунок S6A-C). Более того, лечение NMN значительно уменьшило экстравазацию красителя Evans Blue (рис. 4A, рисунок S6D) и восстановило структуру нейронов в коре головного мозга, о чем свидетельствует окрашивание H& E и Nissl по сравнению с группой DBP (рис. 4B). Как и ожидалось, добавление NMN повысило уровни NAD+ в ткани мозга мышей, подвергшихся воздействию DBP (рис. 4C). С точки зрения механизма действия, введение NMN оказывало терапевтический эффект при повреждении гематоэнцефалического барьера, вызванном диастолической гипертензией, за счёт изменения уровня экспрессии ZO-1, окклюдина, Sirt1 и FOXO1a (рис. 4D, рис. S7A-D). Эти результаты были дополнительно подтверждены с помощью иммунофлуоресцентного анализа (рис. 4E-H, рис. S7E-H). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что NMN смягчает нарушения гематоэнцефалического барьера, вызванные диастолической гипертензией, за счёт восполнения уровня NAD+ и реактивации пути Sirt1/FOXO1a, тем самым уменьшая нейровоспаление.
Фталаты, синтетические химические пластификаторы, повсеместно используемые в промышленных и потребительских товарах с момента их широкого распространения в 1930-х годах, присутствуют в повседневной жизни в составе пластмасс, косметики, фармацевтических покрытий и средств личной гигиены (Джулиани и др., 2020).
В заключение отметим, что данное исследование является первым, в котором изучается влияние ди-н-бутилфталата (ДБФ) на гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а также подчёркивается потенциал добавок с никотинамидмононуклеотидом (NMN) как эффективного средства борьбы с нейротоксичностью окружающей среды. Наше исследование показало, что благодаря выявлению пути NAD+ -Sirt1/FOXO1a как ключевого медиатора окислительно-восстановительного гомеостаза и контроля качества митохондрий, восполнение запасов NAD+ с помощью NMN эффективно снижает токсичность фталатов и восстанавливает целостность нейрососудистой системы. Эти результаты способствуют разработке целенаправленных методов лечения неврологических расстройств, связанных с загрязнением окружающей среды, тем самым объединяя экологическую токсикологию с точными стратегиями нейропротекции.
К разговорам о старении, давно ведутся споры, является ли НАД+ ключевым фактором старения (точнее снижение его количества в организме).
Многочисленные клинические испытания на людях последовательно демонстрируют, что пероральный прием добавок прекурсоров NAD+, преимущественно никотинамид рибозида (NR) и никотинамид мононуклеотида (NMN), может эффективно и безопасно повышать уровень NAD+ в организме.
Например, рандомизированное контролируемое исследование показало, что потребление NR (в дозах от 100 мг до 1000 мг) приводило к дозозависимому и значительному увеличению уровня NAD+ в цельной крови, от 22% до 142%, всего за две недели, при этом эти повышенные уровни сохранялись до восьми недель. Другое исследование, посвященное конкретно Qualia NAD+, показало среднее увеличение уровня NAD+ на 74%.
Конечно, чудодейственного средства от смерти не существует, однако существуют реальные способы повысить качество жизни и снизить реально вредные последствия современной экологии (нет, это не СО2 и не пукание коров), а вредный пластик.
Источники:
