Новое исследование показывает, что не только нейроны, но и клетки могут хранить и извлекать информацию. Это понятие известно как „клеточная память“.
Клеточная память играет роль в различных процессах здоровья, включая иммунные и стрессовые реакции и даже развитие таких заболеваний, как рак.
Многим, наверное, знакомо понятие „мышечная память“. Действия или виды спорта, такие как езда на велосипеде, катание на лыжах, каратэ или что-то подобное, когда-то изученные, остаются в этой памяти и все еще могут быть восстановлены или, по крайней мере, быстро восстановлены даже по прошествии десятилетий.
На что способны клетки
Исследования показывают, что клетки почек и нервной ткани способны обучаться и формировать воспоминания аналогично нейронам.
Известно, что наш мозг – и особенно наши клетки мозга – хранят воспоминания. Однако команда ученых обнаружила, что клетки из других частей тела также играют роль в памяти.
Это открывает новые возможности для понимания того, как работает память, и создает потенциал для улучшения обучения и лечения заболеваний, связанных с памятью.
„Обучение и память обычно связаны исключительно с мозгом и клетками мозга, но наше исследование показывает, что другие клетки организма также могут учиться и формировать воспоминания“, — объясняет Николай В. Кукушкин из Нью-Йоркского университета., ведущий автор исследования, в журналеNature Communications.
Оно называется „Эффект массового обучения в ненейральных клетках человека“.
Наш выбор экспериментальных результатов также основывался на существующем понимании клеточной передачи сигналов, участвующих в формировании памяти. Хорошо известно, что индукция памяти в нейронах связана с транскрипцией генов раннего ответа (IEG), большой сети генов раннего ответа, находящихся под контролем элемента ответа на цАМФ (CRE) и соответствующего фактора транскрипции, белка 1, связывающего элемент ответа на цАМФ (CREB1)31,32,33,34,35.
Когда CREB1 фосфорилируется вышестоящими сигнальными киназами, он запускает экспрессию IEG, которые изменяют функцию нейрона (рис. 1 и рис. S1). Хотя многие IEG-белки относительно или полностью специфичны для нейронов (например, ферменты, вырабатывающие нейромедиаторы, и белки синаптических везикул), CRE и CREB-белки сохраняются во всех типах клеток и регулируют широкий спектр клеточных реакций на внешние раздражители.
CREB1 прямо или косвенно фосфорилируется многими ключевыми сигнальными ферментами, включая PKA, PKC, ERK, p38, Akt, CaMKII и CaMKIV, которые, в свою очередь, получают сигналы от различных рецепторов и вторичных посредников и таким образом кодируют клеточный опыт в реальном времени. CREB служит интегратором этой эмпирической информации, которая преобразует кратковременные сигналы клеток в устойчивые клеточные изменения36,37.
Поэтому мы выбрали экспрессию люциферазы, находящуюся под контролем CRE, в качестве показателя клеточной памяти. Чтобы убедиться, что результат отражает немедленную транскрипционную активность, а не накопление белкового продукта, мы использовали недолговечный вариант люциферазы, модифицированный дестабилизирующей последовательностью PEST38 (рис. 2A).
Моноклональная клеточная линия была получена из клеток SH-SY5Y, стабильно трансфицированных зависимой от CRE, модифицированной PEST люциферазой, и получила название CRE-luc.
Исследование было разработано, чтобы пролить свет на то, поддерживают ли немозговые клетки память, используя давно известное неврологическое свойство — эффект массового разнесения.
В нем говорится, что мы лучше запоминаем информацию, если изучаем и повторяем ее через регулярные промежутки времени, а не за один интенсивный сеанс, более известный как „зубрежка перед экзаменом“.
Мы наблюдали в двух отдельных не нейронных линиях клеток-репортеров CRE устойчивые (более 24 часов) транскрипционные реакции, которые различались в зависимости от минутных интервалов стимуляции активаторами PKA и PKC. Мы показали, что эти реакции зависели как от количества тренировочных импульсов, так и от их точного временного интервала, и что эти факторы определяли не только амплитуду реакции, но и скорость её затухания, демонстрируя характерные черты памяти.
Эти результаты показывают, что поведенческие особенности когнитивных процессов, такие как эффект интервальной тренировки и кривая забывания, могут быть изучены в делящихся не нейронных клетках.
Таким образом, наша работа расширяет концепцию «клеточного познания» за пределы нейронных систем, признавая, что все клетки должны извлекать важные закономерности из сигналов окружающей среды и преобразовывать их в стабильные, долгосрочные реакции49.
Несколько компонентов клеточной сигнальной системы ранее были связаны с такими устойчивыми клеточными реакциями, напоминающими память, и, вероятно, играют роль в наблюдаемых здесь эффектах (рис. S1).
Активность PKA может сохраняться за счёт деградации регуляторной субъединицы фермента50. У PKC есть несколько известных механизмов сохранения активности, включая встраивание в мембрану, протеолитическое расщепление и синтез de novo нетипичной, постоянно активной формы PKC, называемой PKM51,52.
В нервной системе эти две киназы связывают большое количество нейромодулирующих рецепторов (например, 5-HT1A-рецепторы, метаботропные глутаматные рецепторы, мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, дофаминовые рецепторы и β-адренергические рецепторы) с активацией ERK43, которая может поддерживаться с помощью ряда механизмов, включая положительную обратную связь на уровне каскада и распределённый механизм фосфорилирования/дефосфорилирования20,21,24,53.
Транскрипционная активность CREB также может поддерживаться на постоянном уровне. Известные механизмы включают (i) петлю положительной обратной связи, включающую зависимую от CREB выработку секретируемого мессенджера, активирующего CREB, такого как BDNF48,54; (ii) деградация транскрипционного репрессора ATF4/CREB2, которая, как известно, зависит от его фосфорилирования PKA55; и (iii) стабилизация активности CREB с помощью коактиватора транскрипции, регулируемого CREB (CRTC1), который может поддерживать CREB-зависимую транскрипцию независимо от фосфорилирования CREB39,40. Все эти механизмы, вероятно, тесно взаимосвязаны.
Наша система репортеров даёт возможность выявить точные временные взаимосвязи между компонентами этой сложной динамической сигнальной сети, лежащей в основе обучения и памяти.
С помощью нейронных систем, в том числе культур первичных нейронов или нейронов, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, практически невозможно достичь такой же производительности экспериментов, которая требуется для создания формальных математических моделей клеточной передачи сигналов при формировании памяти.
Однако наша система бесконечно масштабируема и потенциально может быть автоматизирована. Теперь это позволяет нам создавать формализованные молекулярные модели формирования памяти, которые потенциально могут быть применены для улучшения когнитивных способностей и лечения когнитивных нарушений.
Наши будущие исследования будут сосредоточены на изучении того, как глобальные паттерны клеточной передачи сигналов, возникающие в ответ на обучение, предсказывают конкретные результаты в области памяти.
Например, было показано, что у Aplysia неравномерный протокол обучения, разработанный для максимизации взаимодействия между PKA и ERK, улучшает обучение и даже устраняет его недостатки56. Аналогичным образом, знания, полученные с помощью нашей репортёрной системы, можно применить к широкому спектру примеров обучения в реальной жизни.
Как это хотят использовать
Это исследование клеточной памяти имеет важные последствия для понимания обучения, здоровья и болезней — убеждены авторы. Хотя исследование было сосредоточено на клеточных реакциях в лабораторных условиях, оно открывает двери для изучения того, как подобные механизмы работают в организме.
Например, ваша иммунная система опирается на некую форму клеточной памяти. Иммунные клетки „запоминают“ предыдущие встречи с патогенами, обеспечивая более быстрый и эффективный ответ при повторном воздействии.
Вспомните, для чего разрабатывали платформу мРНК и на чем основывался т.н. «прогресс науки» — очевидно, что нацеливание было именно на долгосрочные изменения в клетках человека.
Это понимали даже вирусологи, однако в основном они ограничиваются антителами. В дополнение к этому, они игнорируют еще один обучающий эффект, который заключается в том, что при повторном введении одной и той же вакцины иммунная система начинает сопротивляться ей и вырабатывает антитела, тормозящие защитный ответ, подтипа IgG4.
Группа исследователей во главе с Паскалем Ирргангом и соавторами из Института клинической и молекулярной вирусологии, Университетской больницы Эрлангена и Университета Фридриха Александра (ФАУ) Эрланген-Нюрнберг, показали, что начиная со второй дозы, по крайней мере, у некоторых вакцинированных, и начиная с третьей дозы, у всех наблюдается подтип 4 IgG-клеток.
Появляются антитела. Они образуются, когда иммунная система подвергается воздействию модифицированного спайкового белка и молекул мРНК в течение длительного времени и прекращает борьбу с ними из-за постоянной перегрузки.
Исследовательская группа из Эрлангена, по-видимому, была первой, кто изучил состав антител, и больше не полагалась слепо на то, что они уже будут защищать, как это делали все исследования фармацевтической промышленности. Да, регулярно в результате множества плохо проведенных исследований определялись только титры антител, и из этого делался ошибочный вывод, что с этим связана какая-то защита. К сожалению, верно обратное.
Еще одна недавняя публикация в журнале Science Immunology той же исследовательской группы под названием „Class switch towards non-inflammatory, spike-specific IgG4 antibodies after repeated SARS-CoV-2 mRNA vaccination“ (Переход класса на невоспалительные спайк-специфичные антитела IgG4 после повторной вакцинации мРНК SARS-CoV-2), где были показаны дальнейшие подтверждающие исследования.
Но что еще более важно, понимание механизмов того, как Т-клетки изменяют В-клетки таким образом, что они вырабатывают эти вредные антитела.
Ограничение на антитела, сделанное во многих исследованиях и объяснениях, скрывает то, что на самом деле происходит в иммунной системе. Решающее значение имеет активность различных типов Т-клеток – киллеров, хелперов и регуляторных Т-клеток. Они контролируют всю активность иммунной системы через интерлейкины и интерфероны.
Результаты суммируются следующим образом:
„Вскоре после первых двух доз вакцинации мРНК ответ IgG состоит в основном из провоспалительных подклассов IgG1 и IgG3. Здесь мы сообщаем, что через несколько месяцев после второй вакцинации специфичные для SARS-CoV-2 антитела все чаще состоят из невоспалительных IgG4, которые дополнительно усиливаются при третьей вакцинации мРНК и / или прорывных инфекциях варианта SARS-CoV-2.
Доля антител IgG4 во всех специфичных для шипов IgG антителах увеличилась в среднем с 0,04% вскоре после второй вакцинации до 19,27% в конце третьей вакцинации “.
Воспалительный (провоспалительный) ответ — это защита иммунной системы от вредных микробов, противовоспалительный или противовоспалительный ответ — это то, что замедляет борьбу с вирусами или полностью их отключает.
Ген памяти
Но вернемся к исследованию. Ученые имитировали обучение с течением времени, изучая в лаборатории два типа не мозговых клеток человека (один из нервной ткани и один из ткани почек) и подвергая их воздействию различных паттернов химических сигналов – точно так же, как клетки мозга подвергаются воздействию паттернов нейротрансмиттеров, когда мы изучаем новую информацию.
В ответ не-мозговые клетки включили „ген памяти“ – тот же ген, который клетки мозга включают, когда они распознают закономерность в информации и реструктурируют свои связи для формирования воспоминаний.
Чтобы контролировать процесс памяти и обучения, ученые сконструировали эти не-мозговые клетки для выработки светящегося белка, который указывает, когда ген памяти включен, а когда выключен.
Результаты показали, что эти клетки могли определять, когда химические импульсы, имитирующие всплески нейротрансмиттеров в мозге, повторялись, а не просто удлинялись – точно так же, как нейроны в нашем мозгу могут регистрироваться, когда мы учимся с перерывами, а не зубрежкой всего материала за один присест.
В частности, импульсы, передаваемые с интервалами, смещенными во времени, включали „ген памяти“ сильнее и дольше, чем если бы одно и то же лечение проводилось одновременно.
„Это отражает эффект массового пространства в действии“, — говорит Кукушкин, доцент кафедры биологических наук в Университете Нью-Йорка и научный сотрудник Центра нейробиологии Нью-Йоркского университета.
“Это показывает, что способность учиться на распределенных повторениях не ограничивается только клетками мозга, но на самом деле может быть фундаментальным свойством всех клеток“.
Концепция клеточной памяти также подчеркивает важность связи между разумом и телом. Наш физический опыт, включая стресс, физические упражнения и диету, оказывает длительное влияние на наши клетки.
Открытие того факта, что клетки почек обладают типом памяти, поднимает интересные вопросы о здоровье почек и заболеваниях почек. Хотя необходимы дополнительные исследования, возможно, что клеточная память может играть роль в том, как почки реагируют на травмы или стресс. Например, клетки почек после травмы могут „вспомнить“ повреждение и начать процессы восстановления.
Однако в некоторых случаях эта клеточная память может привести к дезадаптации и способствовать хроническому заболеванию почек. См. Также Образование антител к IgG4, образующихся в результате чрезмерного вмешательства в биохимию человека фармацевтической промышленностью и ассоциациями вирусологов и врачей, которые ей подчиняются
Исследователи добавляют, что полученные данные не только открывают новые возможности для изучения памяти, но и указывают на потенциальную пользу для здоровья.
„Это открытие открывает новые двери для понимания того, как работает память, и может привести к улучшению способов улучшения обучения и решения проблем с памятью“, — отмечает Кукушкин.
Исследование Кукушкина и др., По-видимому, предоставляет экспериментальные доказательства того, что клетки организма могут выполнять аналогичные действия и за пределами собственно мозга.
Как это будут использовать впоследствии — покажет время.
Источник: TKP
