Опасность назальных вакцин: наночастицы рядом с вашим мозгом

Согласно данным World in Data, по всему миру было введено более 12 миллиардов доз вакцины против COVID-19, все с помощью инъекций.

Пытаясь смягчить американскую общественность перед бесконечным парадом бустеров COVID-19 и других вакцин, доктор Энтони Фаучи теперь утверждает, что “работа не выполнена”, а уколы “не слишком хорошо защищают”.

Фаучи сделал свое заявление о том, что  “работа еще не сделана” на недавнем собрании ученых, врачей и федеральных чиновников здравоохранения в Белом доме, созванном для мозгового штурма вакцин “следующего поколения” от COVID-19.

Назальные спреи, “которые люди будут впрыскивать себе в носовые пазухи”, являются одним из вариантов, предложенных в качестве потенциального средства, меняющего правила игры.

Теория заключается в том, что они якобы обеспечат “легкий доступ к ключевой части иммунной системы” и создадут защиту, которую один журналист красочно описал как “детектор движения” и “система сигнализации”.

Назальный путь также предлагает производителям преимущества, в том числе “удобство, стоимость, простоту введения и утилизации” — и, по крайней мере, гипотетически, повышенные шансы, что дети и взрослые с “крайним страхом перед медицинскими процедурами, включающими инъекции или иглы для подкожных инъекций”, примут их.

В России, как мы знаем и помним, также задумываются о внедрении подобного вида вакцины:

Хотя назальные вакцины привлекали внимание производителей вакцин по крайней мере два десятилетия, разработка продуктов по большей части оставалась “вялой”, а ученые ссылались на проблемы безопасности и признавали, что только “тонкая перегородка” отделяет полость носа от мозга.

Еще один фактор, на который возлагают вину за “медленный прогресс” назальных вакцин и  вакцин для слизистых оболочек, предполагающих оральную, глазную, ректальную или вагинальную доставку, — это “нехватка оптимальных систем доставки”.

Неустрашимые ученые-вакцинисты, преданные назальной атаке, теперь заявляют, что нанотехнологии спасут их разработку.

В вакцинных составах, одобренных в настоящее время или находящихся в стадии клинических испытаний, уже используются наноразмерные (<1000 нм) носители.

Текущие нанотехнологии и наноносители, представленные на рынке или в литературе, обобщены в таблице 1 и на рис. 1 . 

Рисунок 1

Они включают вирусоподобные частицы (VLP), эмульсии, липосомы, иммуностимулирующие комплексы (ISCOM), полимерные и неразлагаемые наночастицы (NPS) и наногели. 

Некоторые из NP способны проникать в APC различными путями, тем самым дифференцированно модулируя последующие иммунные реакции. Более того, системы доставки на основе наноматериалов также способны переносить антигены и специфические адъюванты, такие как лиганды TLR, одновременно на одних и тех же носителях; носители сами по себе иногда проявляют адъювантную активность. 

Наноразмерные системы-носители вакцины обычно состоят из трех ключевых компонентов: антигена, против которого индуцируются адаптивные иммунные реакции; адъюванта, усиливающего взаимодействие между врожденной и адаптивной иммунными системами при реагировании на антиген (ы); и системы доставки или нацеливания, гарантирующей, что антиген (ы) и адъювант(ы) доставляются вместе в нужное место в нужное время [9]. 

В этом контексте многие эффективные системы доставки вакцины через слизистую оболочку, использующие нано / микромасштабные носители, в последние годы очень активно исследовались вплоть до уровня клинических испытаний.

Но как представители общественности, даже те, кто не любит иглу, могут относиться к тому факту, что ученые намеренно разрабатывают назальные вакцины  — и множество других лекарств с транспортировкой “от носа к мозгу” — чтобы обойти гематоэнцефалический барьер и штурмовать мозг напрямую?

Назальные вакцины против гриппа провалились

Стоит отметить, что ни одна назальная вакцина не прошла проверку в Управлении по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) с 2003 года, когда агентство лицензировало FluMist — первую “живую вирусную” вакцину против гриппа, продаваемую в США.

FluMist был разработан компанией MedImmune, приобретенной AstraZeneca в 2007 году, в знак “официального признания биологических препаратов”.

Интересно, считает ли AstraZeneca целесообразным приобретение FluMist — в 2009 году, всего через несколько месяцев после того, как FDA одобрило версию назальной вакцины против свиного гриппа (H1N1), AstraZeneca пришлось отозвать почти 5 миллионов доз по причинам “потери эффективности”.

Затем, во время сезонов гриппа 2016-2017 и 2017-2018 годов, Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) исключили FluMist из рекомендованного списка, потому что “невозможно измерить защитную эффективность”.

Хотя CDC возродил спрей в 2018-2019 годах, после того как AstraZeneca заявила, что изменила состав вакцины, агентство все еще не решилось “явно прекратить использовать [его]”.

Европа продает назальную вакцину AstraZeneca под названием Fluenz Tetra.

Индийский институт сыворотки также производит интраназальную вакцину против гриппа под названием Nasovac-S, которая вызвала аналогичные сообщения о “низкой эффективности” или “эффективность еще не доказана”.

Наночастицы в помощь

Чтобы улучшить эффективность назальных вакцин, ученые-вакцинисты обратились к использованию усовершенствованных нанотехнологиями систем доставки, которые повышают стабильность антигена в “жесткой” среде слизистой оболочки.

Наночастицы и наноэмульсии являются основными компонентами примерно дюжины назальных вакцин, которые прошли доклинические или клинические испытания.

Токсичность наночастиц

Помимо многих промышленных и медицинских применений, существуют определенные токсичные свойства, которые связаны с NPS и другими наноматериалами (Bahadar et al., 2016, Ibrahim, 2013, Хлебцов и Дикман, 2011, Хлебцов и Дикман, 2010b), и для правильного противодействия этим токсическим эффектам требуются базовые знания.

НПВ незаметно попадают в окружающую среду через воду, почву и воздух во время различных видов человеческой деятельности. Однако применение ЯИЭ для очистки окружающей среды преднамеренно вводит или сбрасывает искусственные ЯИЭ в почву или водные системы.

В результате это вызвало растущую озабоченность у всех заинтересованных сторон. Преимущества магнитных НЧ, такие как их малый размер, высокая реактивность и большая емкость, могут стать потенциальными смертельными факторами, вызывая неблагоприятные клеточные токсические и вредные эффекты, необычные для деталей счетчика микронного размера.

Исследования также показали, что НЧ могут проникать в организм при приеме внутрь или вдыхании и могут перемещаться внутри организма в различные органы и ткани, где НЧ имеют возможность проявлять реактивность, являющуюся токсикологическим эффектом.

Хотя в некоторых исследованиях также рассматривалось токсикологическое воздействие НЧ на клетки животных и клетки растений, токсикологические исследования с магнитными НЧ на растениях на сегодняшний день все еще ограничены.

Использование наночастиц Ag во многих потребительских товарах приводит к их попаданию в водную среду и превращению в источник растворенного Ag и, таким образом, оказывает токсическое воздействие на водные организмы, включая бактерии, водоросли, рыбу и дафний (Navarro et al., 2008).

Дыхательная система представляет собой уникальную мишень для потенциальной токсичности NPS из-за того, что в дополнение к тому, что она является порталом входа для вдыхаемых частиц, она также получает весь сердечный выброс (Ferreira et al., 2013).

Одной из токсичности NPS является способность организовываться вокруг концентрации белка, которая зависит от размера частиц, кривизны, формы и характеристик поверхности, заряда, функционализированных групп и свободной энергии.

Из-за этого связывания некоторые частицы вызывают неблагоприятные биологические последствия в виде разворачивания белка, фибрилляции, тиолового сшивания и потери ферментативной активности.

Другой парадигмой является высвобождение токсичных ионов, когда термодинамические свойства материалов благоприятствуют растворению частиц в суспендирующей среде или биологической среде (Xia et al., 2008).

НЧ имеют тенденцию к агрегации в жесткой и морской воде, и на них большое влияние оказывает конкретный тип органического вещества или других природных частиц (коллоидов), присутствующих в пресной воде.

Состояние дисперсии изменит экотоксичность, но многие абиотические факторы, влияющие на это, такие как рН, соленость и присутствие органических веществ, еще предстоит систематически исследовать в рамках экотоксикологических исследований (Handy et al., 2008).

Уже в 2005 году авторы сообщали о “значительном волнении в области нанотехнологий в связи с потенциальным использованием наносистем в качестве носителей для доставки вакцины на слизистую оболочку”, и особенно в качестве стратегии усиления “способности вакцин преодолевать биологические барьеры”.

Теперь, когда прививки Pfizer и Moderna от COVID-19 наконец-то осваивают новые рубежи с помощью систем доставки липидных наночастиц (LNP), разработчики назальных вакцин рвутся в бой.

Липидные наночастицы

LNP — это заявленное производителями мРНК-вакцин решение проблемы печально известной нестабильности их технологии. В назальных вакцинах использование LNP или аналогичных “наносистем” преследовало бы те же цели — “облегчить транспортировку” полезной нагрузки вакцины через носовую полость и защитить ее “от разложения в биологической среде”.

Ранее европейские регулирующие органы выражали обеспокоенность по поводу “эффективности инкапсуляции” LNP от Pfizer, ссылаясь на данные коммерческих партий о том, что наночастицы плохо справляются с сохранением мРНК “неповрежденной”.

Более того, ученые открыто обеспокоены тем, что мало что известно о том, “куда именно попадают липосомальные наночастицы после инъекции”.

Последующие события доказали правоту этих Кассандр: патологоанатомы не только задокументировали пересечение “биологических барьеров”, но и выявили опасные для жизни изменения в мозге и других органах.

Будут ли назальные спреи более безвредными, чем их инъекционные аналоги? Опыт, накопленный до сих пор, призывает к осторожности.

Как написал в 2020 году в журнале Mucosal Vaccines один автор, в остальном полный энтузиазма, нет никаких сомнений в том, что “воспалительные иммунные реакции”, возникающие при контакте носа с вакцинным антигеном, “приведут к устойчивому патологическому воспалению”.

Еще один предупреждающий знак получен в результате тестирования адъювантов для слизистой оболочки (веществ, добавляемых для усиления иммунного ответа) в назальных вакцинах.

Когда ученые попробовали бактериальные токсины из холеры и кишечной палочки в качестве вспомогательных веществ, токсины вызвали неврологические “побочные эффекты”, такие как паралич Белла. 

Не смутившись, они выдвинули гипотезу, что бактериальные токсины, должно быть, были “перенаправлены в мозг” и что их использование может быть не такой уж хорошей идеей.

Даже без использования мощной технологии LNP, FluMist, которая содержит множество “традиционных” ингредиентов вакцины, включая глутамат натрия, яичный белок, гентамицинсульфат (антибиотик) и желатин, вызывающие поствакциналь—ную анафилаксию и симптомы аллергии, вызывали серьезные побочные реакции.

Эти реакции включают сердечные заболевания, неврологические проблемы, такие как синдром Гийена-Барре, паралич Белла, менингит и острое воспаление головного мозга, а также аллергические реакции, такие как анафилаксия, симптомы гиперчувствительности (быстрый отек и / или крапивница), астма, одышка и сыпь — именно о таких побочных явлениях в настоящее время сообщается с тревожной частотой.широкомасштабные масштабы после вакцинации против COVID-19.

А появление систем доставки наночастиц с “еще не установленными” профилями безопасности ставит ряд новых вопросов о токсичности.

Одной из областей, вызывающих озабоченность, является предлагаемое использование “стелс-полимера” полиэтиленгликоля (ПЭГ) в назальных вакцинах.

Полиэтиленгликоль

Защита здоровья детей выпустила серию предупреждений о ПЭГ за несколько месяцев до разрешения инъекций ПЭГ, содержащих мРНК COVID-19, ссылаясь на уникальные связанные с ПЭГ риски анафилаксии и других системных побочных эффектов.

Побочные эффекты, связанные с ПЭГ, о которых сообщается в литературе, включают реакции гиперчувствительности, “неожиданные изменения в фармакокинетическом поведении” (относящиеся к процессам “всасывания, распределения, метаболизма и выведения”), “токсичные побочные продукты” и “возможное накопление в организме”.

И снова, инъекции Pfizer и Moderna, чьи LNP покрыты PEG, подтвердили эти опасности, подняв красные флаги о целесообразности впрыскивания PEG в нос в непосредственной близости от мозга.

Деньги, деньги, деньги

Для биофармацевтической промышленности, готовой извлечь выгоду из крупного вливания финансирования для растущего производства “назальных спреев”, открывается радужное будущее.

Обсуждение в июле 2022 года в информационном бюллетене BioSpace предоставило длинный список малоизвестных игроков в биофармацевтике, желающих получить правительственные пособия для дальнейшей работы в области назальных вакцин, которая до сих пор в основном была сосредоточена на исследованиях на животных.

По словам одного из ученых, участвовавших в заседании Белого дома, иммунобиолога из Йельского университета Акико Ивасаки,

“Очень важно отметить, что нам нужно быстро начать тестирование этих назальных вакцин на людях, а это требует значительного участия правительства США, как ресурсов, так и помощи в производстве и доставке и признании во всем обществе ”.

Ивасаки, на сайте Йельского университета которой “вакцины” указаны как ее единственный “интерес к общественному здравоохранению” и чья карьера была построена на наградах от таких компаний, как Burroughs Wellcome (которая позже объединилась с GlaxoSmithKline), Wyeth Lederle (ныне часть Pfizer) и Eli Lilly, скромно описывает свой метод “прайм и спайк” за назальную вакцинацию (относящуюся к белку-шипу коронавируса) как “будущее профилактики респираторных вирусов”.

Ивасаки также получил финансовую поддержку для CynAxis, “иммунологического подхода к обеспечению доступа лекарств к центральной нервной системе” путем ”открытия» гематоэнцефалического барьера.

Тем временем журнал Fortune закладывает основу для общественного признания, призывая своих читателей “забыть о прививках”, потому что “таблетки и назальные спреи нового поколения от COVID-19 уже в пути”.

И WebMD соблазнительно предполагает, что “спрей вместо укола” скоро будет доступна всем.

Fortune мимоходом признал, что “убедить [ing] регуляторы в том, что новое поколение вакцин без уколов безопасно”.

Однако, независимо от мнения регулирующих органов, общественность может захотеть дважды подумать, прежде чем посылать наночастицы — и кто знает, что еще — в направлении своего мозга.

И вы подумайте.

Команда The Defender, Анна Руднева