Недавно опубликованное рецензируемое исследование в журнале Gut Microbes выявило ранее неизвестную бактерию, борющуюся с раком, изолированную из микробиомов кишечника амфибий и рептилий — результаты, превосходящие современные онкологические методы.
Исследование достойно внимания
В иммунокомпетентной модели колоректального рака у мыши одна внутривенная доза Ewingella americana привела к полной ликвидации опухоли у 100% леченных животных, при этом рецидива при повторном контакте с раковыми клетками не возникло — что свидетельствует о прочной и долгосрочной иммунной защите.
Использование кишечной микробиоты в терапии рака привлекает все больше внимания как перспективное направление. В этом исследовании мы систематически оценивали противоопухолевый эффект девяти бактериальных штаммов, выделенных из кишечника земноводных (Dryophytes japonicus и Cynops pyrrhogaster) и рептилий (Takydromus tachydromoides).
Среди выделенных штаммов Ewingella americana продемонстрировала чрезвычайно высокую цитотоксическую активность с избирательной способностью воздействовать на опухоль, характерной для факультативно анаэробных бактерий. Механистические исследования показали, что E. americana действует по принципу двойного механизма: напрямую уничтожает опухолевые клетки и активно активирует иммунитет хозяина, что приводит к усилению Т-клеточной, нейтрофильной и В-клеточной реакции на опухоль.
В исследованиях по регрессии опухолей лечение E. americana показало значительно более высокую эффективность по сравнению со стандартными методами лечения, включая применение антител к PD-L1 и доксорубицина.
Результаты, которых не ожидали
Ещё более поразительно, что бактерия превзошла как химиотерапию (доксорубицин, «красный дьявол»), так и блокаду иммунных контрольных точек (анти-PD-L1) — два столпа современной терапии рака.
- Что делает это открытие особенно убедительным — это механизм.E. americana — это не пассивный препарат, а живой организм, нацеленный на опухоли.
- Как факультативный анаэроб, он преимущественно накапливается в микросреде гипоксической опухоли, где быстро размножается и оказывает прямое цитотоксичное воздействие, одновременно активируя широкий иммунный ответ. В течение нескольких часов опухоли инфильтрируются Т-клетками, В-клетками и нейтрофилами, сопровождаясь всплеском ключевых воспалительных цитокинов, таких как TNF-α и IFN-γ.
Исследователи зафиксировали
- примерно 3000-кратное увеличение бактериальной нагрузки внутри опухолей в течение 24 часов, что свидетельствует о высокоэффективном наведении опухоли и внутреннем расширении.
- Этот двойной подход — прямое уничтожение опухоли в сочетании с активацией иммунитета — принципиально отличает его от традиционных методов терапии, которые обычно опираются на один механизм действия.
Не менее примечателен профиль безопасности, наблюдаемый в этой доклинической модели.
Несмотря на внутривенное введение живых бактерий, обработанные животные не показали значительной потери веса, не обнаружили обнаруживаемой токсичности органов и отклонений в гематологических или биохимических параметрах.
Сравнительный анализ показал, что E. americana обладает более высокой терапевтической эффективностью по сравнению с традиционными методами лечения, сохраняя при этом отличный профиль безопасности. Эти результаты позволяют предположить, что в микробиоме кишечника низших позвоночных обитает множество неидентифицированных видов бактерий с исключительным терапевтическим потенциалом. Наше исследование закладывает основу для разработки непатогенных бактериальных препаратов природного происхождения и подчеркивает исключительную важность микробного биоразнообразия для совершенствования методов лечения рака.
Накопленные данные убедительно свидетельствуют о связи между составом микробиоты кишечника и биологическими особенностями рака. Они демонстрируют, что определенные виды бактерий могут существенно влиять на возникновение рака, его развитие Citation6-9 и терапевтический ответ при различных типах рака.Citation6,Citation10,Citation11 Механизмы, лежащие в основе взаимодействия микробиома и рака, весьма разнообразны и включают в себя прямое генотоксическое воздействие, хронические воспалительные процессы, модуляцию иммунной системы и метаболическое перепрограммирование микроокружения опухоли. Например, в ходе новаторских исследований были выявлены определенные виды кишечных микроорганизмов, которые существенно повышают терапевтическую эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек, в том числе ингибиторов запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1) (антитела к PD-1) и ингибиторов лиганда запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-L1) (антитела к PD-L1). Это происходит за счет механизмов, связанных с усилением презентации антигенов, праймингом Т-клеток и устранением иммуносупрессивного микроокружения опухоли. Ссылка12-14 Эти открытия вызвали большой интерес к разработке терапевтических методов, основанных на изучении микробиома, и показали, что микробиом кишечника является важнейшим фактором, определяющим эффективность иммунотерапии.
Однако, несмотря на эти значительные успехи, по-прежнему существует существенный разрыв между нашими представлениями о связи микробиома и рака и клиническим применением кишечных бактерий для непосредственного лечения онкологических заболеваний. На сегодняшний день опубликовано крайне мало работ, описывающих систематическую изоляцию кишечных бактерий и их последующее внутривенное введение для прямой противоопухолевой терапии, что открывает широкие возможности для исследований в этой области. Кроме того, современные знания охватывают лишь малую часть огромного разнообразия микроорганизмов, обитающих в экосистемах кишечника, при этом большинство видов бактерий до сих пор не изучены с точки зрения их потенциального положительного или отрицательного влияния на здоровье человека. Этот пробел в знаниях особенно заметен в отношении микробиомов других видов, которые могут содержать уникальные бактериальные сообщества с новыми терапевтическими свойствами.
Организм был быстро очищен из кровообращения в течение 24 часов, оставаясь при этом селективно локализованным внутри опухолевой ткани — необычный и очень благоприятный фармакокинетический паттерн.
Важно, что это не была генетически модифицированная конструкция. E. americana — это природная бактерия, что говорит о необходимости огромных, в значительной степени неизведанных микробных экосистем — особенно нечеловеческих видов — могут содержать мощные терапевтические агенты.
В ходе настоящего исследования мы систематически выделяли кишечные бактерии из филогенетически разнообразных групп низших позвоночных, в том числе двух видов земноводных (Dryophytes japonicus и Cynops pyrrhogaster) и одного вида рептилий (Takydromus tachydromoides). представлена подробная схема метода выделения бактерий, используемого для сбора микробиоты кишечника земноводных и рептилий. С помощью систематического культивирования и выделения было успешно получено в общей сложности 45 различных штаммов бактерий, которые затем подверглись предварительной оценке биосовместимости при внутривенном введении мышам линии BALB/c (200 мкл через хвостовую вену в дозе 5 × 109 КОЕ/мл) для оценки острой токсичности и общей переносимости (дополнительная таблица S1).
В то же время и R. qingshengii, и E. americana значительно подавляли рост опухоли по сравнению с контрольными группами ( и дополнительный рис. S2). Что особенно примечательно, E. americana продемонстрировала исключительную терапевтическую эффективность, обеспечив мощное подавление роста опухоли и ее полную регрессию (полный ответ, ПО) после однократного введения бактерий. Терапевтическая кинетика показала, что у мышей, получавших R. qingshengii, наблюдалось первоначальное подавление роста опухоли в течение 5 дней после инъекции. Однако впоследствии наблюдался повторный рост опухоли, что позволяет предположить, что, хотя этот штамм обладает противоопухолевой активностью, его терапевтический эффект не является долгосрочным.
Хотя эти результаты остаются доклиническими и требуют проверки в испытаниях на людях, этот сигнал трудно игнорировать. Однодозовое вмешательство, обеспечивающее полное искоренение опухоли, прочную иммунную память и превосходство над устоявшимися методами терапии, является одним из самых ярких результатов в последних исследованиях рака.
Итоги работы:
Эксперименты по повторному введению опухоли показали, что у всех мышей, вылеченных с помощью E. americana (у 0 из 10 мышей развилась опухоль), опухоль была полностью уничтожена, в то время как у мышей из контрольной группы, не получавших лечения, опухоль росла равномерно (у 10 из 10 мышей).
Это свидетельствует о стойком противоопухолевом иммунитете с сохранением иммунологической памяти в течение более 60 дней (дополнительный рисунок S5). Это отличает бактериальную иммунотерапию от традиционных методов лечения, при которых иммунологическая память не формируется, и позволяет использовать ее в качестве адъювантной терапии для предотвращения рецидива или в качестве поддерживающей терапии после первоначального уменьшения опухоли.
Особенно интересное наблюдение было сделано при анализе характеристик бактерий, связанных со способностью вызывать регрессию опухоли. Три штамма бактерий, которые успешно вызывали регрессию опухоли (E. americana, C. portucalensis и E. ludwigii), были идентифицированы как факультативно анаэробные бактерии.
Это открытие согласуется с устоявшимися принципами бактериальной терапии рака, поскольку анаэробные бактерии обладают уникальной способностью избирательно накапливаться и колонизировать солидные опухоли благодаря характерному для них гипоксическому и иммуносупрессивному микроокружению.Citation26,Citation27
Такая избирательная колонизация опухоли, вероятно, способствовала эффективной внутриопухолевой пролиферации бактерий и, в сочетании с активацией иммунных клеток, в значительной степени способствовала наблюдаемой регрессии опухоли.
E. americana, выделенная из Dryophytes japonicus, представляет собой грамотрицательную факультативно анаэробную бактерию, принадлежащую к семейству Enterobacteriaceae. Хотя этот вид иногда вызывает оппортунистические инфекции у новорожденных и пациентов с ослабленным иммунитетом в клинических условиях, в целом считается, что он обладает низким патогенным потенциалом и скорее является условно-патогенным, чем облигатно-патогенным.Citation28,Citation29
Кроме того, E. americana обычно обладает ограниченной устойчивостью к антибиотикам и остается восприимчивой ко многим клинически доступным противомикробным препаратам,Citation28,Citation29 что позволяет предположить, что при необходимости можно эффективно контролировать потенциальные побочные эффекты с помощью целенаправленного применения антибиотиков, тем самым снижая вероятность серьезных токсических осложнений.
Насколько нам известно, это первый случай, когда кишечная бактерия, выделенная из организма дикого хозяина, привела к полной регрессии опухоли после однократного внутривенного введения. Учитывая исключительную противоопухолевую эффективность в сочетании с благоприятными характеристиками безопасности, E.americana была выбрана в качестве основного кандидата для последующего детального изучения механизмов действия и всесторонней терапевтической оценки.
Свежее открытие также было здесь:
Тематические статьи про рак
- Новые данные о применении ивермектина и мебендазола при онкологии
- Высокие дозы витамина C и снижение риска смерти от рака поджелудочной железы IV стадии на 54%
- Еще один экстракт, который может помочь уничтожить 95% раковых клеток
- Ученые обнаружили, как ослабить глиобластому с помощью 2 нутрицевтиков
- Экстракт корня одуванчика убивает 95% раковых клеток
- Витамин C и его противораковые свойства
- 12 природных соединений с мощным противораковым эффектом
- The Lancet: «в ближайшие 25 лет смертность от рака в мире вырастет на ошеломляющие 75 %»
- Необычный протокол лечения рака и первые результаты его применения
- Что такое раковые стволовые клетки. Нестандартный подход к предотвращению метастазирования и рецидивов
