То, как пиарят технологию мРНК — мы наблюдаем постоянно: чего стоят одни Нобелевские лауреаты 2023 и 2024 годов (за открытие мРНК и микро МРНК соответственно).
Виктор Амброс и Гэри Равкан получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за открытие микроРНК и ее роли в посттранскрипционной регуляции генов.
МикроРНК (микроРНК) — это небольшие некодирующие регуляторные молекулы РНК, которые играют важнейшую роль в посттранскрипционной регуляции экспрессии генов.
МикроРНК участвуют почти во всех областях биологии, включая развитие, дифференцировку и реакцию на стресс. Они также играют роль в регуляции клеточного цикла, апоптозе и метаболизме.
Нарушение регуляции экспрессии микроРНК может быть связано с многочисленными заболеваниями, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания, неврологические расстройства и метаболические нарушения.
25 апреля 2024 года также была опубликована статья под названием: «МикроРНК из съедобных растений достигают желудочно-кишечного тракта человека и могут выступать в качестве потенциальных регуляторов экспрессии генов», в которой описывается взаимодействие растительных микроРНК и кишечника (микробиома) человека.
Авторы утверждают, что существует «необходимость разработки новых стратегий для улучшения биодоступности растительных микроРНК за пределами кишечника» с использованием наноносителей для модуляции важных биологических путей.
Хотя некоторые независимые исследователи убеждены, что такой необходимости нет. Совсем. Безусловно, существует необходимость исследовать сферу нашего существования и сосуществования с другими живыми существами, включая бактерии, но эта идея «применение в большой фармацевтике для зарабатывания денег» должна быть взята под контроль.
Новое японское чудо
В Японии проводится клиническое исследование для проверки безопасности препарата, который выращивает новые зубы у людей, у которых эти зубы отсутствуют по тем или иным причинам. Его называют «лекарством на основе антител». Это не совсем так, потому что в нём используется технология генной терапии.
Чтобы разобраться в том, что же за технология там хотят применять, нужно прочитать статью на сайте Science Alert.
Команда из Научно-исследовательского института медицинских наук при больнице Китано в Японии руководит исследованием, в котором участвуют люди с адонтией — редким генетическим заболеванием, из-за которого молочные и постоянные зубы не растут должным образом.
Изначально лечение будет направлено на детей младшего возраста с этим заболеванием, но в дальнейшем, по мнению исследователей, его можно будет использовать и в более широком смысле — для людей с более распространёнными стоматологическими проблемами, такими как, например, заболевания дёсен.
Эти исследования и разработки поддерживаются Японской организацией медицинских исследований и разработок (AMED), а также исследовательскими институтами с центром в больнице Китано Медицинского исследовательского института и TREGEM Bio Co., Ltd.Это исследовательский проект сотрудничества промышленности, научных кругов и правительства, реализуемый фармацевтической компанией.
Почему же речь о генетической технологии?
«Идея выращивания новых зубов — мечта каждого стоматолога, — сказал The Mainichi Кацу Такахаси, заведующий отделением стоматологии и челюстно-лицевой хирургии в больнице Китано. — Я работал над этим с тех пор, как был аспирантом. Я был уверен, что смогу это сделать».
Вот как это работает: обнаружив связь между конкретным геном под названием USAG-1 и ограничениями в росте зубов у мышей, исследователи перешли к тестам, в которых пытались блокировать экспрессию USAG-1.
Было обнаружено антитело, которое может безопасно блокировать часть активности USAG-1 у мышей и хорьков, не вызывая серьёзных побочных эффектов и стимулируя рост зубов.
Следующий шаг — выяснить, можно ли контролировать те же химические реакции у людей.
По словам Кацу Такахаси, заведующего отделением челюстно-лицевой хирургии в Медицинском исследовательском институте Китано в Осаке, под нашими человеческими дёснами находятся спящие почки третьего поколения.
В октябре 2024 года его команда начала клинические испытания в больнице Киотского университета, вводя экспериментальное лекарство взрослым испытуемым, которое, по их словам, может ускорить рост этих скрытых зубов.
Это «совершенно новая» для мира технология, — сказал Такахаси в интервью AFP.
Протезирование зубов, утраченных из-за кариеса, болезней или травм, часто считается дорогостоящим и инвазивным методом лечения.
Таким образом, «восстановление естественных зубов определённо имеет свои преимущества», — сказал Такахаси, ведущий исследователь проекта.
Тесты на мышах и хорьках показывают, что блокирование белка под названием USAG-1 может пробудить третий набор зубов, и исследователи опубликовали лабораторные фотографии восстановленных зубов животных.
Дефицит гена, ассоциированного с сенсибилизацией матки-1 (USAG-1) приводит к усилению передачи сигналов костного морфогенетического белка (BMP), что приводит к формированию дополнительных зубов. Кроме того, антитела, препятствующие связыванию USAG-1 с BMP, но не с белком 5/6, родственным рецептору липопротеинов (LRP5/6), ускоряют развитие зубов.
Поскольку USAG-1 ингибирует сигналы Wnt и BMP, важные факторы развития зубов, посредством прямого связывания с BMP и корецептором Wnt LRP5 / 6, мы предположили, что USAG-1 играет ключевую регуляторную роль в подавлении развития зубов. Однако участие USAG-1 в различных типах врожденной агенезии зубов остается неизвестным.
Здесь мы показываем, что блокирование функции USAG-1 посредством нокаута USAG-1 или введения антител против USAG–1 уменьшает врожденную агенезию зубов, вызванную различными генетическими аномалиями у мышей.
Наши результаты показывают, что USAG-1 контролирует количество зубов, подавляя развитие потенциальных зачатков зубов у мышей дикого типа или мутантов, у которых отсутствуют зубы. Таким образом, введение антител против USAG-1 является многообещающим подходом к терапии регенерации зубов.
В итоговых выводах можно прочитать, что авторы вновь до конца не понимают действие технологии и их вмешательства в генетику:
Мы наблюдали связь между несколькими генами-вирусами, в том числе Msx1 и USAG-1, с восстановлением врождённого агенеза зубов, но не расщелины нёба у мышей с дефицитом Msx1 (рис. 1JОткрыть в программе просмотра изображений).
Однократное системное введение нейтрализующих антител к USAG-1, нацеленных только на сигнальный путь BMP, устраняло агенезию зубов у мышей с дефицитом EDA1, но не влияло на другие фенотипы, связанные с этим заболеванием.
И наоборот, подавление USAG-1 приводило к развитию расщелины нёба только у мышей с дефицитом Pax9, которые модулировали передачу сигналов Wnt, но не BMP (33). Низкомолекулярные агонисты Wnt также устраняли расщелину нёба у мышей с дефицитом Pax9 (34).
Это указывает на то, что нейтрализующее USAG-1 антитело не излечивало все случаи агенезии зубов, но мутации в генах, вызывающих врождённую агенезию зубов, могут служить биомаркерами для отбора пациентов. Тем не менее, для будущих клинических применений необходимы обширные исследования.
То есть авторы вполне себе допускают мутации в генах.
В исследовании, опубликованном в прошлом году, команда учёных заявила, что их «антитела, полученные от мышей, эффективны для регенерации зубов и могут стать прорывом в лечении аномалий зубов у людей».
Хотя это исследование проводилось на мышах, перспектива получения аналогичных результатов на людях всё ещё многообещающая. Подтверждение этих результатов на людях подтвердило бы предположение о том, что «третий зубной ряд» при активации может образовывать новые зубы и появляться в дополнение к постоянному зубному ряду.
Генетические факторы играют решающую роль в развитии зубов и обычно являются причиной агенезии зубов. За последние несколько десятилетий трансплантация зубов и зубные имплантаты стали вариантами лечения агенезии зубов.
Почти 200 генов, участвующих в различных процессах, экспрессируются в разных местах и на разных стадиях развития зубов [28]. Несколько животных моделей, в первую очередь мыши, служат в качестве модельных организмов для изучения роли конкретных функциональных мутантов и дают представление о биологических и молекулярных механизмах, лежащих в основе формирования добавочных зубов. Согласно современным знаниям о биологии добавочных зубов, генетические компоненты играют роль в частичной или полной активации третьего зубного ряда у людей. Ожидается, что гены-кандидаты будут играть роль в стимулировании развития зубов у эмбрионов или в контроле количества и типа регенерированных зубов.
Таким образом, при активации или нарушении регуляции тестирование биологической роли генов-кандидатов предоставляет отличную возможность для улучшения и разработки методов успешного выращивания новых зубов.
В первом клиническом испытании не участвуют молодые пациенты с врождённым заболеванием, поскольку основная цель — проверить безопасность препарата, а не его эффективность.
Таким образом, на данный момент участниками являются здоровые взрослые люди, потерявшие хотя бы один из имеющихся у них зубов.
И хотя на этот раз регенерация зубов не является непосредственной целью исследования, есть небольшая вероятность, что это всё равно может произойти с испытуемыми, сказал Такахаси.
Эта работа — не единственная
Энгрей Канг, профессор стоматологии в Лондонском университете королевы Марии, знает только об одной другой команде, которая преследует аналогичную цель — использовать антитела для восстановления или ремонта зубов.
«Я бы сказал, что группа Такахаси лидирует», — сказал AFP эксперт по иммунотехнологиям, не связанный с японскими исследованиями.
По словам Канга, работа Такахаси «захватывающая и стоящая того, чтобы её продолжить», отчасти потому, что препарат на основе антител, нацеленный на белок, почти идентичный USAG-1, уже используется для лечения остеопороза.
«Гонка за восстановлением человеческих зубов — это не короткий спринт, а, по аналогии, несколько последовательных ультрамарафонов», — сказал он.
«Это только начало».
Он также предупредил, что «результаты, наблюдаемые у животных, не всегда напрямую применимы к людям».
Результаты экспериментов на животных поднимают «вопросы о том, могут ли регенерированные зубы функционально и эстетично заменить отсутствующие зубы», — добавил Чжан.
Ченгфей Чжан, клинический профессор эндодонтии в Университете Гонконга, сказал, что метод Такахаси «инновационный и перспективный».
«Утверждение о том, что у людей есть скрытые зачатки зубов, способные образовывать третий ряд зубов, является одновременно революционным и спорным», — сказал он AFP.
Безопасно ли это и причем здесь снова мРНК?
Конечно, ученые в своих экспериментах давно не задают такой вопрос.
Помимо упоминания о том, что препарат использует антитела для роста зубов, в статье нет подробностей о том, как работает препарат. Однако в ней есть гиперссылка на статью Science Alert от августа 2023 года под названием «Препарат для восстановления зубов может появиться в продаже в течение следующего десятилетия». В этой статье рассказывается об исследовании, проведённом японскими учёными на мышах в 2021 году, но снова нет подробностей о том, как работает препарат.
Согласно результатам исследования, миРНК Usag-1 может способствовать регенерации зубов у мышей с дефицитом RUNX2. Исследователи использовали катионизированный желатиновый гидрогель в качестве системы доставки химически модифицированной миРНК в клетки.
Исследователи использовали комбинацию экспериментов in vitro и in vivo, в том числе трансплантацию почечной капсулы с челюстями мышей, обработанными микроРНК Usag-1, чтобы изучить потенциал ингибирования Usag-1 для регенерации зубов. Нам в очередной раз напоминают, что эксперименты на животных жестоки.
А далее читаем внимательно.
RNAi полагается на миРНК, которые нацелены на мРНК на основе высокой специфичности последовательности19, и их использование имеет большие перспективы для разработки терапевтических средств, направленных против мишеней, которые в противном случае не могли бы быть адресованы современными методами.
Однако существуют проблемы с местным введением миРНК in vivo: трудно переносить миРНК в клетки-мишени, трудно поддерживать эффекты за счет повышенной биостабильности, и для селективной доставки необходима соответствующая DDS [система доставки лекарств].
В этом исследовании мы добились РНК-интерференции с помощью стелс-микроРНК, которые химически модифицированы для устранения побочных эффектов.
Настоящем исследовании мы использовали РНК-интерференцию с помощью стелс-микроРНК, которые были химически модифицированы для устранения побочных эффектов.
Эти микроРНК демонстрируют более высокую эффективность подавления экспрессии мРНК-мишеней, более высокую специфичность, большую стабильность и меньшую клеточную токсичность21,22,23. Кроме того, мы продемонстрировали, что катионизированный желатин может служить в качестве DDS для контроля высвобождения микроРНК при локальном введении микроРНК в челюсти мышей (рис. 2).
Кроме того, было показано, что катионизированные желатиновые микросферы усиливают и продлевают антифиброзное действие малых интерферирующих РНК 47-го белка теплового шока (Hsp47) на мышиной модели односторонней обструкции мочеточника24.
Мисима С., Такахаси К., Кисо Х. и др.. Локальное применение миРНК Usag-1 может способствовать регенерации зубов у мышей с дефицитом Runx2. Sci Rep 11, 13674 (2021). https://doi.org/10.1038/s41598-021-93256-y
Мы недостаточно разбираемся в науке, чтобы интерпретировать приведённый выше абзац в контексте исследования в целом, но, на взгляд обывателя, признание того, что существуют проблемы с местным введением миРНК in vivo (в живом организме) и что миРНК трудно переносить в клетки-мишени, не означает, что им следует разрешать проводить эксперименты с миРНК на людях.
Если вам интересно, откуда взялась инъекция миРНК для людей, описанная как «лечение антителами», то в статье, опубликованной в марте 2023 года и упомянутой в Science Alert, начался процесс её переименования.
В статье исследование на мышах 2021 года описывается так: «команда [ ] сообщила об использовании антител и миРНК против USAG-1 для регенерации зубов у мышей».
В следующем предложении нет упоминания о миРНК. В нём говорится: «В настоящее время эта команда проверяет эффективность лечения антителами USAG-1 на других моделях агенезии зубов у млекопитающих, прежде чем приступить к первой фазе клинических испытаний».
«Лечение антителами» звучит безобидно по сравнению с миРНК, не так ли? Особенно когда мы узнаём, что такое миРНК.
Что такое миРНК?
миРНК, или малая интерферирующая РНК, — это класс двухцепочечных некодирующих молекул РНК, обычно длиной 20–24 пары оснований, которые действуют в рамках механизма РНК-интерференции (РНКи). Они препятствуют экспрессии определённых генов, разрушая матричную РНК (мРНК) после транскрипции и предотвращая трансляцию. Другими словами, они подавляют экспрессию генов. Это генная терапия.
А вот в этом рекламном видеоролике Agilent Technologies, снятом два года назад, нам показывают, как те самые ученые полным ходом ищут способы подавить наши гены, разрабатывают платформы для редактирования генов и создают «вакцины» и генные замены.
Usag-1 — это секретируемый белок, участвующий в различных биологических процессах. Он участвует в регуляции развития и морфогенеза зубов.
Он также экспрессируется в других тканях, включая почки, сосочки кожи и молочную железу, где он регулирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз (запрограммированную клеточную смерть) в нескольких биологических процессах (таких как морфогенез зубов, имплантация эмбриона в эндометрий и заживление переломов костей).
RUNX2 (фактор транскрипции, связанный с Runt 2) — важнейший белок для остеогенеза, процесса формирования костной ткани. Он является основным фактором транскрипции, то есть регулирует экспрессию множества генов, участвующих в дифференцировке остеобластов и развитии костной ткани. Он играет ключевую роль в:
- регулирует экспрессию генов, участвующих в дифференцировке остеобластов, в том числе генов, кодирующих коллаген I типа, остеокальцин и костный сиалопротеин;
- гипертрофия хрящевой ткани, поскольку она необходима для гипертрофии хрящевой ткани в зоне роста — процесса, критически важного для развития костей;
- регулируя экспрессию генов, участвующих в миграции клеток и инвазии сосудов в костную ткань; и,
- Ремоделирование костной ткани, поскольку оно участвует в регуляции ремоделирования костной ткани — процесса, поддерживающего гомеостаз костной ткани.
Исследование 2007 года показало, что RUNX2 может функционировать как супрессор опухолей в некоторых типах клеток и иметь онкогенный потенциал в других.
В августе 2018 года Управление по санитарному надзору за КАЧЕСТВОМ пищевых продуктов и медикаментов США (“FDA”) одобрило Onpattro (патисиран), siRNA для лечения полиневропатии, редкого генетического заболевания, характеризующегося накоплением аномального амилоидного белка.
Учитывая, что было доказано, что содержимое инъекций от COVID-19 не остаётся в месте инъекции, а распространяется по всему телу, можете ли вы быть уверены, что продукты на основе миРНК будут отличаться? Повлияет ли миРНК, например, на зубы, кости, почки и молочные железы?
А если учесть доказанные факты, что даже простая мРНК вмешивается в нашу генетику и воздействует на ДНК, то что же будет в этом случае?
- Мрачная реальность мРНК: внедрение в генетический код и отсутствие регулирования
- Генетическая модификация клеток после укола — в очередной раз доказана
- Очередное подтверждение, что со времен 2020-2022гг играют с генетикой
- «Генеральный план прост — 3/4 населения мира не нужны, и их нужно убрать с планеты»- доктор Дэвид Мартин
Источники:
