Антиоксидант физетин и его потенциал в борьбе со старящим эндотелий спайком

Поблагодарить автора - можно здесь/резервная ссылка.

Содержание

О старении эндотелия
Физетин
Анти-спайк свойства
Статьи по теме

О старении эндотелия

Еще в 2025 году исследование Кита Мейера и соавторов показало, что спайк-белок сам по себе имитирует естественное ускорение старения организма, вызывая сосудистую старение.

Тогда своей работой авторы выдвигали свою гипотезу (а именно воздействие спайка) — что внезапная смерть от таких событий, как инсульты, инфаркты и аритмии, у всё более молодых людей вполне ожидаема, если эндотелий преждевременно стареет — и повреждён.

Эндотелиальная дисфункция считается самой ранней чертой сосудистого старения и может возникать у людей без традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. При появлении дисфункция эндотелиума известна тем, что увеличивает риск атеросклероза, сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений, таких как инсульт или смерть.

У человека самой ранней заметной чертой сосудистого старения является эндотелиальная дисфункция, предшествующая образованию и прогрессированию уязвимых бляшек. Наличие дисфункции эндотелиума является краеугольным камнем для ухудшения функции и структуры сосудистых стенок, которые представляют собой самые ранние стадии процесса старения сосудов. Пациенты с ранним сосудистым старением чаще развивают ишемическую болезнь сердца, фибрилляцию предсердий, инфаркт миокарда, инсульт или сердечно-сосудистую смерть по сравнению с теми, у кого этого не происходит.

Дисфункция эндотелиума как признак сосудистого старения
https://academic.oup.com/eurjpc/advance-article/doi/10.1093/eurjpc/zwaf544/8280198

Схема повреждения сосудистого сосуда под воздействием химических стрессоров, сдвиговых сил или реактивных видов кислорода (ROS), приводящих к повреждению эндотелиа. Воспалительная реакция начинается как регулируемое воспаление, что желательно приводит к восстановлению структуры и функций; Восстановление эндотелия может привести к раннему сосудистому старению, как это наблюдается при кальцификации и стабильном образовании бляшек, а нерегулируемое воспаление, вероятно, с иммунно-усиленным повреждением, может привести к позднему сосудистому старению и нестабильному образованию бляшек.

Действительно, сам спайк белок также повреждает эндотелий, помимо его старения.

Инфекция SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса 2) зависит от связывания S-белка (спайк-гликопротеин) с АПФ (ангиотензин-превращающим фермент) 2 в клетках хозяина. Сосудистый эндотелий может быть инфицирован SARS-CoV-2,1, что запускает производство митохондриально-реактивных форм кислорода и гликолитический сдвиг.2 Парадоксально, что ACE2 защищает сердечно-сосудистую систему, а белок SARS-CoV-1 S способствует повреждению лёгких, снижая уровень ACE2 в инфицированных лёгких.3 В данном исследовании мы показали, что один только S-белок может повреждать сосудистые эндотелиальные клетки (EC), снижая уровень ACE2 и, следовательно, ингибируя функцию митохондрий.

У людей самым ранним признаком старения сосудов является эндотелиальная дисфункция, которая предшествует образованию и прогрессированию уязвимых бляшек. Наличие эндотелиальной дисфункции является ключевым фактором, приводящим к ухудшению функции и структуры сосудистой стенки, что представляет собой самые ранние стадии процесса старения сосудов. У пациентов с ранним старением сосудов вероятность развития ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем у пациентов без таких признаков.

Раннее выявление имеет большое клиническое значение, однако выявление коронарной эндотелиальной дисфункции без инвазивных методов является новой и сложной задачей. Таким образом, клинические признаки, связанные с ранним старением сосудов, представляют большой интерес и могут помочь нам лучше понять механизмы и терапевтические цели при лечении старения сердечно-сосудистой системы. В этой статье мы расскажем о нескольких новых биомаркерах, связанных с клиническим выявлением раннего старения сосудов и эндотелиальной дисфункции у людей, о доступных суррогатных клинических показателях эндотелиальной дисфункции и о новых методах лечения, направленных на замедление процесса старения сосудов.

Шиповый белок SARS-CoV-2 нарушает эндотелиальную функцию за счёт понижения уровня ACE 2
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.121.318902

Физетин

Физетин является перспективным кандидатом для восстановления стареющих клеток, так как это сенолитик с доказанной сенолитической активностью у некоторых типов клеток.

Физетин (3,3′,4′,7-тетрагидроксифлавон) — это биоактивная молекула флавонола, содержащаяся в фруктах и овощах, таких как клубника, яблоко, хурма, виноград, лук и огурцы, в концентрациях от 2 до 160 мкг/г (4). Была создана предварительная база данных на основе полевых исследований в префектуре Ивате, Япония, для оценки количества флавоноидов и изофлавоноидов, поглощённых японцами (33).

Потребление флавоноидов и изофлавоноидов было оценено на основе расчётов из базы данных и предварительного анализа 40 продуктов питания, охватывающих не менее 80% от общего потребления пищи. Фисетин измерялся в сублимированных овощах и фруктах после кислотного гидролиза родительских гликозидов. Среднее суточное потребление фисетина флавоноидов на душу населения составляло 0,4 мг. Самая высокая концентрация физетина была обнаружена в клубнике (160 мкг/г), за ней следовали яблоко (26,9 мкг/г) и хурма (10,5 мкг/г) (33).

Другие пищевые источники физетина и их концентрации приведены на рисунке 2. В последние годы фисетин был предметом исследований из-за его присутствия в различных продуктах питания и его антипролиферативной (20, 29, 30, 48, 61, 62, 65), апоптотической (10, 29, 61, 64) и антиоксидантной (22) активности. Фисетин был зафиксирован как химиопрофилактика/химиотерапевтический агент при нескольких видах рака, а также как нейропротекторный агент. Несколько исследований показывают, что фисетин является перспективным новым антиоксидантом.

Физетин: диетический антиоксидант для укрепления
здоровья https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3689181/

Анти-спайк свойства

Физетин может значительно снизить вредные эффекты белка спайка, препятствуя его проникновению в клетки, также он продемонстрировал способность снижать инфекцию SARS-CoV-2 до 71,76%.

Противовирусный эффект фисетина против SARS-CoV-2 был оценён в клетках A549, инфицированных вариантом Omicron JN.1, с использованием шести низких цитотоксичных концентраций, выявленных в тесте жизнеспособности. Пост-хок тест ANOVA и Tukey показал, что все концентрации значительно снижают вирусную инфекцию по сравнению с нелечённой контрольной группой. Наблюдалась чёткая тенденция, зависящая от дозы, с статистически значимыми различиями между концентрациями.

Процентное снижение заражения варьировалось от 24,42% при 1 мкм до 91,95% при 3 мкм. На основе этих результатов оптимальной концентрацией было определено 2 мкм, сохраняя безопасный уровень жизнеспособности и достигая снижения инфекции на 71,76% (рисунок 6B), превзойдя лопинавир (противовирусный препарат с зарегистрированной анти-SARS-CoV-2 активностью).

Фисетин как противовирусное средство, воздействующее на РНК-зависимую РНК-полимеразу SARS-CoV-2: вычислительное предсказание и экспериментальная валидация
in vitro https://www.mdpi.com/2076-2607/13/12/2809

Для общего сосудистого здоровья всех, физетин может смягчать сосудистые повреждения, вызванные белком спайком, и обычные последствия старения — согласно данным этих исследований.

Хотя ниже исследование не рассматривало сосудистое повреждение, вызванное белком-шипом, оно представляет интересное доказательство того, что таргетирование старения может улучшить сосудистую функцию.

В настоящем исследовании мы оценили, смягчает ли натуральный сенолитик физетин клеточное старение, вызванное доксорубицином, и SASP для улучшения сосудистой функции после введения доксорубицина, а также изучили основные механизмы. Молодые взрослые мыши (6 месяцев) лечились доксорубицином, затем перорально, периодически приём фисетина (100 мг/кг/день; 1 неделя лечения — 2 недели перерыва — 1 неделя лечения). Оценивались функция сосудистого эндотелия, жесткость аорты, маркеры старения клеток, экспрессия SASP, отсутствие биодоступности и окислительный стресс митохондрии.

Параллельные эксперименты проводились на эндотелиальных клетках аорты человека для получения дополнительного механистического понимания. Фисетин смягчал избыточную старение сосудистых клеток, а SASP у молодых мышей вводили доксорубицин и обратили обратное индуцированное доксорубицином дисфункцию эндотелиума (p < 0,001) и затвердение аорты (p < 0,001), частично за счёт подавления избыточной клеточной старения, повышенной биодоступности NO и снижения митохондриального окислительного стресса.

Модуляция циркулирующего SASP (плазмы) также способствовала наблюдаемым сосудистым улучшениям при применении фисетина. In vitro фисетин снижал старение клеток в эндотелиальных клетках, подвергшихся доксорубицину, поддерживая изолированные артерии и наблюдания in vivo. Эти результаты определяют пероральное интермиттное приём фисетина как перспективную терапевтическую стратегию для устранения избыточного старения клеток с целью улучшения сосудистой функции в условиях преждевременного сосудистого старения.

Прием физетина снижает преждевременное старение сосудов, вызванное доксорубицином, подавляя клеточное старение и окислительный
стресс митохондриальных клеток https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.70535

Таким образом, физетин может помочь при первой стадии системного старения (инфекция), второй стадии системного старения после воздействия спайка и даже с третьей стадией системного старения (само системная старение). Ссылки на исследования выше.

Потому что Физетин очень хорошо устраняет стареющие клетки. Помните, старение, вызванное белками-шипами, по-видимому, распространяется паракринным образом (в соседние клетки). Устранение стареющей клетки, очевидно, предотвращает распространение старения на соседние клетки.

Для оценки сенолитика физетина мы культивировали первичные человеческие преадипоциты, HUVEC и клетки IMR90 и подвергли их воздействию 10Gy радиации (стареющие клетки) или имитировали (контрольные клетки). Физетин (рис. 1a), как и его аналоговый кверцетин [8], селективно снижал жизнеспособность (ATPLite; рис. 1b-d) и числа (кристаллический фиолетовый; Рис. 1e-g) стареющих HUVEC, но не клеток IMR90 или первичных человеческих преадипоцитов. Он вызывал апоптоз у стареющих HUVEC, что подтверждается анализом активности каспазы 3/7 (рис. 1h). Концентрации, при которых фисетин вызывал повышение активности каспазы, снижение жизнеспособности по оценке ATPLite, а количество клеток, оценённое кристаллическим фиолетовым цветом, снижалось ниже этих уровней на момент первоначального покрытия клеток: 0,5 мкм, 5 мкм и 10 мкм соответственно. Разные пороги концентрации могут отражать активацию каспаз при более низких концентрациях или раньше, чем те, что необходимо для нарушения жизнеспособности и гибели клеток.

Новые агенты, направленные на стареющие клетки: флавон, физетин и ингибиторы BCL-XL, A1331852 и A1155463
https://www.aging-us.com/article/101202

Однако есть важное доказательство, которое нельзя игнорировать. Рандомизированное исследование фазы 2 фисетина у пожилых людей с острой инфекцией SARS-CoV-2 было проведено в рамках протокола COVID-FIS. В исследовании участвовало всего 20 человек, но оно в итоге было прекращено из-за бесполезности. Это не решает вопрос о том, обладает ли фисетин сенолитическим или противовирусным потенциалом при COVID, особенно учитывая, что исследование было небольшим, сосредоточеным на пожилых жителях домов престарелых с острой инфекцией и основным образом ориентировано на клиническое прогрессирование и воспалительные исходы. Но это означает, что фисетин пока не следует называть доказанным средством лечения COVID-19.

COVID-FIS: пилотный проект по COVID-19 (SARS-CoV-2) фисетина у пожилых людей в домах престарелых (COVID-FIS)
https://clinicaltrials.gov/study/NCT04537299

Интересная возможность заключается в том, что Физетин может вмешаться в нескольких точках предполагаемого цикла старения, вызванного спайковым белком (как указали авторы работ): потенциально снижая репликацию SARS-CoV-2 вверх, а затем устраняя восприимчивые стареющие клетки и смягчая воспалительные последствия SASP.

Если постоянное воздействие спайка действительно способствует самоукрепляющемуся циклу старения, воспаления и дисфункции эндотелиа, то сенолитический подход заслуживает серьёзного изучения.

Пиперлонгумин (PL) длинного перца: что он делает со стареющими и инфицированными клетками

Пиперлонгумин — это алкалоид, содержащийся в плодах длинного перца (Piper longum), также известного как пиппали или лонгум, а не в обычном стручковом перце, где […]

Статьи по теме

Источник: Friday Hope: Фисетин: Может ли сенолитик разорвать обратную связь SARS-CoV-2–старение?