Еще одно анти-спайк сочетание: кверцетин, куркумин и витамин Д

Поблагодарить автора - можно здесь/резервная ссылка.

Содержание

Дисрегуляция TGF-β
ШАГ 1: ТРАВМА/АКТИВАЦИЯ ЭНДОТЕЛИУМА
ШАГ 2: АКТИВАЦИЯ ИММУНИТЕТА/ЦИТОКИНОВ
ШАГ 3: Сигнализация TGF-β и активация фибробластов
ШАГ 4: Осаждение ЭКМ и дальнейшее повреждение эндотелиума
ШАГ 5: ВОЗВРАТ К ШАГУ 1 ДОБАВЛЕНИЮ ПОКАЗАНИЙ ПО ECM КАК ПРИЧИНЯЮЩЕЙ ВРЕД СТОРОНЕ
КВЕРЦЕТИН: Ингибирование пути TGF-β1 и активация фибробластов
ВИТАМИН D: Ингибирует дифференциацию миофибробласта, индуцированную TGF-β1, и производство внеклеточного матрикса
КУРКУМИН: Блокирует фиброзное действие TGF-β
Анти-спайк терапия в других работах

Чем больше мы рассматриваем добавки, которые доказали свою эффективность при лечении «длительной простуды» или травм белков-шипов, тем больше понимаем, что они так работают по нескольким причинам. Сегодня у нас есть ещё одно полезное сочетание натуральных продуктов, которые добавить к списку лучших добавок против этих недугов и прежде всего повреждения от спайка (в результате иммунизации в том числе): витамин D, кверцетин и куркумин.

Дисрегуляция TGF-β

Недавно стало известно о таком явлении,как дисрегуляция TGF-β — отличительной черты патогенеза и тяжести «длительного COVID».

Есть заболевания, о которых мы слышим как новых диагнозах, когда говорим о белке спайка — и его «системе распределения» мРНК. Системный склероз и тромботическая микроангиопатия — одни из самых коварных видов.

Системный склероз (SSc) был зарегистрирован в редких случаях после вакцинации против COVID-19, что вызывает опасения по поводу возможных аутоиммунных триггеров. Здесь мы описываем третий задокументированный случай диффузного SSc после вакцинации у 22-летней женщины без аутоиммунной истории.

Новое начало диффузного системного склероза после вакцинации против COVID-19: описан третий случай
https://esmed.org/covid-19-vaccination-linked-to-new-onset-systemic-sclerosis/

В контексте вакцин против COVID-19 до сих пор нет чёткого понимания патофизиологии тромбоза, и, опять же, преувеличенные провоспалительные и иммунно-опосредованные процессы, по-видимому, являются ведущими причинами. Безусловно, с ростом числа зарегистрированных случаев серьёзных осложнений и повышением осведомлённости об этих явлениях мы узнаём новые теории и объяснения, которые помогают нам понимать и управлять этими пациентами. Мы публикуем отчёт о двух пациентах, которых мы лечили за последние три года, и которые после вакцинации от COVID-19 проявили тромботическую микроангиопатию.

Тромботическая микроангиопатия после вакцинации
против COVID-19 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11180482/

В условиях применения вакцин против COVID-19 патофизиология тромбоза до сих пор не до конца изучена, и, опять же, основными причинами, по-видимому, являются чрезмерные провоспалительные и иммуноопосредованные процессы. Безусловно, с ростом числа зарегистрированных случаев серьезных осложнений и повышением осведомленности об этих явлениях появляются новые теории и объяснения, которые помогают нам понять, как вести таких пациентов, и оказывать им помощь. Мы представляем отчет о двух пациентах, которых мы наблюдали в течение последних трех лет и у которых развилась тромботическая микроангиопатия после вакцинации от COVID-19.

Появление этих болезней достаточно тревожно. У каждого из них есть параллельный механизм, который может привести к фиброзу. Механизм, связывающий системный склероз и тромботическую микроангиопатию, — это то, в чём сам белок шипа превосходен; Активация фибробластов, управляемых TGF-β.

Таким образом, фиброз, вызванный системным склерозом и тромботической микроангиопатией, также может быть вызван только белком спайк (убежден доктор М Уолтер Чеснат). Наличие любого из вышеупомянутых заболеваний не является обязательным для возникновения системного фиброза при воздействии спайк-белка.

По какому пути может развиваться данный процесс.

ШАГ 1: ТРАВМА/АКТИВАЦИЯ ЭНДОТЕЛИУМА

Новые данные показывают, что эффекты, опосредованные спайк-белком, независимо от продуктивной вирусной инфекции, нарушают эндотелиальный гомеостаз через дисрегуляцию ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2), вовлечения интегринов, изменённую кальциевую сигнализацию, ремоделирование соединительного белка, окислительный стресс, а также провоспалительные и проапоптотические пути. Этот обзор намеренно сосредоточен на механизмах дисфункции эндотелиального нарушения, вызванных спайковыми белками (S); патогенные сосудистые эффекты, приписываемые другим структурным белкам SARS-CoV-2, включая белок нуклеокапсида (N), выходят за рамки данного обсуждения. В этом обзоре мы синтезируем современные экспериментальные и трансляционные данные, подробно описывающие молекулярные механизмы, с помощью которых шиповый белок SARS-CoV-2 вызывает дисфункцию эндотелиума в нескольких органных системах, и обсуждаем возможные терапевтические стратегии, направленные на сохранение целостности эндотелиума при остром COVID-19 и его долгосрочных сосудистых последствиях.

Клеточные и молекулярные механизмы дисфункции
эндотелиального дисфункция, вызванной спайк-белком SARS-CoV-2, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12896700/

ШАГ 2: АКТИВАЦИЯ ИММУНИТЕТА/ЦИТОКИНОВ

Недавнее исследование показало, что 1–5 мкг/мл S-белка служит как провоспалительным, так и протромботическим сигналом, стимулируя эндотелиальные клетки и моноциты человека за счёт активации NFκB и последующего высвобождения цитокинов, что приводит к праймингу и активации инфламмасомы NLRP3, а также к образованию зрелого провоспалительного IL-1β в обоих типах клеток [83]. Параллельно IL-1β стимулирует протромботические каскады за счёт образования vWF и фактора VIII/тканевого фактора без сопутствующего увеличения антитромботических путей, опосредованного ADAMTS-13, который наиболее эффективно противодействует прокоагулянтной активности мультимеров vWF.

Рецепторы TLR4 опосредуют эти эффекты в моноцитах, но не в эндотелиальных клетках. Несколько исследований изучали активацию путей, лежащую в основе изменений функции эндотелиальных клеток после заражения SARS-CoV-2. Субъединица 1 белка S-белка (S1), содержащая домен связывания рецепторов ACE2, может опосредовать эндотелиальную дисфункцию лёгочных через механизмы, независимые от ферментативной активности ACE2 и вирусной репликации [9].

ШАГ 3: Сигнализация TGF-β и активация фибробластов

Здесь мы сообщаем, что клеточные внутренние взаимодействия между гликопротеином Spike (S) SARS-CoV-2 и эпителиальными/эндотелиальными клетками достаточны для индуцирования барьерной дисфункции in vitro и сосудистой утечки in vivo, независимо от репликации вируса и рецептора ACE2. Мы выявляем S-триггерный транскрипционный ответ, связанный с реорганизацией внеклеточного матрикса и TGF-β сигналами. Используя генетические нокауты и специфические ингибиторы, мы демонстрируем, что гликозаминогликаны, интегрины и ось сигнализации TGF-β необходимы для дисфункции барьера, опосредованного S. В частности, мы показали, что инфекция SARS-CoV-2 вызывала утечку in vivo, которая уменьшалась за счёт ингибирования интегринов. Наши результаты дают механистическое понимание сосудистых утечек, вызванных SARS-CoV-2, что служит отправной точкой для разработки терапий, направленных против COVID-19.

Всплеск SARS-CoV-2 вызывает дисфункцию барьера и сосудистую утечку через интегрины и сигнальные пути TGF-β https://www.nature.com/articles/s41467-022-34910-5

Результаты: Фибробласты из рубцовых участков экспрессировали более высокие уровни цитоскелетных белков (альфа-гладкомышечный актин) и воспалительных медиаторов (интерлейкин 6, простагландин E2) при стимуляции TGF-β по сравнению с их нерубческими аналогами. Лечение SB-431542, ингибитором рецепторов TGF-β, подавило эти ответы (P≤.05), что свидетельствует о том, что эти эффекты опосредованы через путь TGF-β. Фибробласты, выделенные из рубцовых тканей, демонстрируют морфологию миофибробластов, но также и фибробласты из нерубцовых участков.

Заключение: TGF-β активирует миофибропласты и усугубляет воспаление в клетках VLS из-за рубцовых участков. Однако фибробласты как из рубцованных, так и нерубцовых областей демонстрируют сходство в морфологии и производстве ЭКМ, что говорит о том, что молекулярные изменения могут произойти в коже VLS до обнаружения видимых изменений, что может привести к новым диагностическим стратегиям лечения заболеваний до наступления необратимых архитектурных изменений.

TGF-β стимулирует активацию миофибробласта и производство воспалительных медиаторов у вульварного лишайника склерозозного
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40686784/

ШАГ 4: Осаждение ЭКМ и дальнейшее повреждение эндотелиума

Фиброзные заболевания характеризуются чистым накоплением белков внеклеточного матрикса в поражённых органах, что приводит к их дисфункции и в конечном итоге отказу. Миофибробласты были идентифицированы как клетки, ответственные за прогрессирование фиброзного процесса, и они происходят из нескольких источников, включая покоящиеся тканевые фибробласти, циркулирующие CD34+ фиброциты и фенотипическое превращение различных типов клеток в активированные миофибробласти.

Несколько исследований показали, что эндотелиальные клетки могут трансдифференцироваться в мезенхимальные клетки посредством процесса, называемого эндотелиально-мезенхимным переходом (EndMT), что может привести к активированным миофибробластам, участвующим в развитии фиброзных заболеваний. Трансформирующий фактор роста β (TGF-β) играет центральную роль в фиброгенезе, модулируя фенотип и функцию фибробластов, индуцируя трансдифференцировку миофибробласта и способствуя накоплению матрикса.

Эндотелиально-мезенхимальный переход, индуцированный TGF-β при фиброзных заболеваниях
https://www.mdpi.com/1422-0067/18/10/2157

ШАГ 5: ВОЗВРАТ К ШАГУ 1 ДОБАВЛЕНИЮ ПОКАЗАНИЙ ПО ECM КАК ПРИЧИНЯЮЩЕЙ ВРЕД СТОРОНЕ

И вот в чём суть. Появление таких признаков, как системный склероз и тромботическая микроангиопатия после воздействия спайка, может не быть необходимым для того, чтобы сообщить о настоящей форме системного фиброза. Возможно, это происходит в той или иной степени у всех нас, кто подвергается воздействию этого белка — либо вирусом (гораздо реже), либо мРНК (гораздо больше).

Нужны исследования общей популяции как по статусу инфекции, так и по статусу вакцинации. Нужно искать маркеры фиброза. Нужно исследовать микрососудистую систему, чтобы определить, не проявляется ли фиброз скрытым образом.

А теперь о путях решения.

В дополнение ко всем ранее обсуждаемым преимуществам витамина D, кверцетина и куркумина, можно добавить модуляцию TGF-β. Давайте обсудим, как каждый из них вносит свой вклад.

КВЕРЦЕТИН: Ингибирование пути TGF-β1 и активация фибробластов

С точки зрения традиционной китайской медицины, фиброз голосовых складок относится к стагнации ци. Многочисленные исследования показали, что многие китайские лекарства облегчают клинические симптомы, вызванные фиброзом органов [30]. Кверцетин, как основной представитель флавоноидов, обладает разнообразной биологической активностью.

Предыдущие исследования показали, что кверцетин оказывал ингибирующий эффект при органном фиброзе, таком как почечный фиброз, лёгочный фиброз и миокардиальный фиброз, воздействуя на различные факторы роста и клеточные сигнальные пути [31, 32]. Ву и соавторы обнаружили, что кверцетин снижает фиброз печени, вызванный связыванием желчных протоков и тетрахлоридом углерода у мышей, ингибируя сигнальный путь TGFβ1/Smad и активируя печёночные звёздчатые клетки [17]. Накамура и соавторы сообщили, что кверцетин ингибирует идиопатический лёгочный фиброз, регулируя выработку коллагена, индуцированного TGF-β, в нормальных фибробластах лёгких человека [33].

В этом исследовании мы изучали влияние кверцетина на фиброз голосовых связок. Экспрессии мРНК и белков COL-I, COL-III и FN в индуцированных TGF-β1-индуцированными фибробластами человеческих голосовых складок после вмешательства кверцетина были снижены. Результаты модели повреждения голосовых связок у крыс показали, что фиброз голосовых связок после травмы улучшался после вмешательства кверцетина. Это свидетельствует о том, что терапевтический эффект кверцетина при рубцировании голосовых связок достигается за счёт ингибирования активации фибробластов. Для лечения повреждений голосовых связок кверцетин в основном ингибировал чрезмерное отложение ЭКМ для улучшения фиброза голосовых связок. Механизм действия подавляет активацию пути TGF-β1. Это соответствовало предыдущим исследованиям по обращению фиброза кверцетином в других тканях [34, 35].

Антифиброзные эффекты кверцетина на фибробласты голосовых складок, индуцируемые TGF-β1, https://e-century.us/files/ajtr/14/12/ajtr0144681.pdf

Квертетин и изоквертетин и их противораковые и анти-спайковые свойства

Изокверцетин является природным флавоноидом или витамином. Вы найдете кверцетин и изокверцетин во фруктах и овощах. Кверцетин — природный […]

ВИТАМИН D: Ингибирует дифференциацию миофибробласта, индуцированную TGF-β1, и производство внеклеточного матрикса

Для изучения потенциальной роли витамина D (1,25(OH)2D3) в предотвращении появления носовых полипов мы изучили влияние витамина D на дифференцировку миофибробласта и выработку ЭКМ в NPDF, индуцированных TGF-β1, и выяснили механизмы, лежащие в основе ингибирующего эффекта. 1,25(OH)2D3 значительно снизил уровень экспрессии α-SMA, маркера миофибробласта, и фибронектина, представительного компонента ECM, в зависимости от дозы в TGF-β1-NPDF.

1,25(OH)2D3 подавил активированный SMAD2/3 во времени. Повышенная регуляция α-SMA, фибронектина и фосфорилирование Smad2/3 с помощью TGF-β1 не были затронуты 1,25(OH)2D3 в NPDF после трансфекции специфического сиРНК рецептора витамина D. Мы подтвердили инактивацию Smad2/3 и снижение уровня экспрессии α-SMA и фибронектина специфическим ингибитором Smad2/3, SIS3. Кроме того, ацетилирование гистона H3 было нарушено 1,25(OH)2D3, что привело к ингибированию экспрессии коллагена 1A1, коллагена 1A2 и генов α-SMA. Лечение 1,25(OH)2D3 также значительно подавило сократимость и подвижность, усиленную TGF-β1, в анализе сокращения и миграции Трансвелла. Наконец, 1,25(OH)2D3 оказал аналогичный эффект в экс-виво органных культурах носовых полипов.

Витамин D ингибирует дифференциацию миофибробласта, индуцированную TGF-β1, и выработку внеклеточного матрикса через сигнальный путь Smad2/3 в фибробластах, полученных из полипов носа https://www.jacionline.org/article/S0091-6749(17)32762-8/fulltext

КУРКУМИН: Блокирует фиброзное действие TGF-β

Куркумин, полифенольное соединение, получаемое из корневищ Curcuma spp., показал обладание мощными антифиброзными свойствами. Здесь мы исследуем роль куркумина в модулировании профилброзного действия TGF-β в клетках проксимальных канальцов человека (HK-2) и его механизмы. Методы: Клетки HK-2 стимулировались 5 нг/мл TGF-β1. Влияние куркумина на экспрессию генов, регулируемую TGF-β1, и фосфорилирование Smad были проанализированы методами RT-PCR, ELISA и Western blotting.

Результаты: Куркумин ингибирует индуцированный ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), индуцированный TGF-β1, а также экспрессию белков α-гладкомышечного актина (α-SMA). Куркумин подавлял не только фосфорилирование Smad2, индуцированное TGF-β1, в зависимости от дозы и времени, но и ядерное накопление рецепторно-регулируемых Smads (R-Smad), Smad2 и Smad3. Ингибитор серина/треониновой белокфосфатазы (микроцистин) может частично обратить тормозящее действие куркумина на фосфорилирование Smad.

Выводы: Куркумин блокирует профиброзное действие TGF-β на клетки HK-2 через снижение регуляции сигнального пути Smad, и куркумин может оказывать похожий эффект с фосфатазами белков серина/треонина. Наши результаты предполагают, что куркумин может быть кандидатом для лечения тубулоинтерстициального фиброза.

Куркумин подавляет трансформирующую активность фактора роста β путём ингибирования сигнализации SMAD в клетках
HK-2 https://karger.com/ajn/article-abstract/31/4/332/25648/Curcumin-Inhibits-Transforming-Growth-Factor

По мере того как мы узнаём больше, мы обнаруживаем, что эти же добавки работают на нашу пользу на гораздо более широком уровне. Конечно, всегда консультируйтесь с вашим терапевтом перед применением любых лекарств или добавок.

Еще больше информации о куркуме:

Одно из последних открытий было здесь:

Жгучий капсациин и его анти-спайк свойства

Одним из способов, которыми белок спайк может вызвать мощное воспаление, потенциально вызывающее «цитокиновый шторм», является его способность […]

Анти-спайк терапия в других работах

Источник: Friday Hope: Кверцетин, витамин D и куркумин — все модуляционные TGF-β и его эффекты