Колхицин: подавление цитокиновых штормов и кардио воздействий спайкового белка

Поблагодарить автора - можно здесь/резервная ссылка.

Содержание

Что же это за ингредиент — колхицин?
Механизм воздействия на спайковый белок
Лечение травм от спайка
Как может помочь колхицин?
Статьи по теме спайкового белка

Что же это за ингредиент — колхицин?

Colchicum autumnale, обычно известный как осенний крокус и луговый шафран, — это токсичное осеннее цветущее растение, напоминающее настоящие крокусы, но принадлежащее к семейству Colchicaceae, в отличие от настоящих крокусов, которые относятся к семейству Iridaceae. Несмотря на народное название «луговой шафран», это растение не является источником шафрана, который получают из шафранового крокуса Crocus sativus — и это растение иногда называют «осенним крокусом».

Луковикообразные клубневицы C. autumnale содержат колхицин — полезный препарат с узким терапевтическим индексом. Колхицин одобрен во многих странах для лечения подагры и семейной средиземноморской лихорадки.

Colchicum autumnale
https://en.wikipedia.org/wiki/Colchicum_autumnale

Интересно то, что терапевтический индекс колхицина несколько шире, чем лечение подагры и семейной средиземноморской лихорадки.

Механизм воздействия на спайковый белок

Годами исследователи писали о том, как белок шипов проникает в клетки через филоподии. Это вытянутые структуры, содержащие микротрубочки, и именно так белок-шип любит перемещаться — вызывая иммунную дисфункцию.

Вирус SARS-CoV-2 проникает и размножается внутри клеток хозяина, «захватывая» биомолекулярный механизм и получая контроль над цитоскелетом микротрубочки. После прикрепления к мембранным рецепторам и проникновения в клетки вирус SARS-CoV-2 присвоил динамическую внутриклеточную цитоскелетную сеть микротрубочек, актина и центра организации микротрубочек, что позволяет развивать три фактора, приводящие к клинической патологии: (1) вирусная нагрузка из-за внутриклеточного трафика, (2) распространение клетки в клетку через филоподии и (3) иммунную дисфункцию — от гипервоспалительных цитокиновых штормов до неэффективного или отсутствующего ответа.

Все эти факторы напрямую зависят от микротрубочек и центра организации микротрубочек, как и функции клеток, такие как митоз и движение иммунных клеток. Здесь мы рассматриваем, как вирус SARS-CoV-2 может «захватывать» функции цитоскелета, стыковываясь внутри центриольных «бочек» центра организации микротрубочек, что позволяет осуществлять определённые взаимодействия между положительно заряженными шиповыми («S») белками вируса и отрицательно заряженными C-концами микротрубочек, состоящих в центриоле, подобно пальцам на клавиатуре.

Как COVID-19 захватывает цитоскелет: терапевтические последствия
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9225596/

Колхицин мгновенно прекращает этот процесс. Он разрушает микротрубочки. Как уже упоминалось, он буквально в реальном времени удаляет шоссе, по которому движется спайковый Белок.

Колхицин, алкалоид, выделенный из растения colchicum autumnale (молекулярная формула C22H25NO6), необратимо связывается с внутриклеточным неполимеризированным белком tubulin, образуя комплекс тубулин-колхицин, который предотвращает полимеризацию полимера микротрубочки, тем самым останавливает рост микротрубочек и способствует их деполимеризации.

Влияние колхицина на смертность и заболеваемость при COVID-19: систематический обзор
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07853890.2021.1993327

Тем не менее, кохицин приносит ещё больше преимуществ в борьбе с SARS-CoV-2 и его спайк-белком. Колхицин также помогает подавить теперь уже легендарную цитокиновую бурю.

Колхицин нарушает активацию воспалительной сомы NLRP3, которая играет важную роль в развитии циклокинового шторма фазы 3 из SARS-COV 2. Кроме того, колхицин может мешать цитокиновому шторму, подавляя выработку провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-18, IL-6, IFN-γ и супероксидных свободных радикалов [Citation8–11].

Другой механизм применения колхицина против SARS-CoV-2 — его способность подавлять хемотаксис, спайки и мобилизацию нейтрофилов. SARS-CoV-2 вызывает аномальную активацию нейтрофилов, что приводит к усилению патогенеза.

Колхицин связывается с трубочками, блокируя сборку, полимеризацию и — при высоких концентрациях — деполимеризацию микротрубочек. Колхицин оказывает множество влияний на функцию иммунной системы. Он подавляет хемотаксис, адгезию, мобилизацию и выработку супероксидного аниона нейтрофилами. Он также ингибирует комплекс инфламмасом NLRP3, который опосредует активацию интерлейкина 1β.

Колхицин: древний препарат с современным применением
https://www.the-rheumatologist.org/article/colchicine-an-ancient-drug-with-modern-uses/

Колхицин обладает способностью, по сути, стирать автомагистраль, по которой предпочитает перемещаться спайковый белок. Но у него есть и еще одни полезные свойства.

Лечение травм от спайка

Также есть данные, показывающие, как колхицин может сыграть большую роль в лечении COVID/болезни/травмы белка спайков, чем предполагалось изначально.

В частности, колхицин может быть очень эффективен в лечении острых сердечных последствий и сердечных последствий воздействия COVID/спайка.

Это делается частично за счёт изменения воспалительного профиля жировой ткани эпикарда (EAT), расположенной между миокардом и висцеральным перикардом.

Одним из факторов, влияющих на неблагоприятные сердечные исходы в этих популяциях, может быть связано с уровнем EAT у этих людей — и с тем, что спайк особенно концентрируется в EAT.

Инфекция SARS-CoV-2 вызывается связыванием шипового белка вируса с ACE2, который сильно экспрессируется в сердце и лёгких. В предыдущем эксперименте было показано, что ACE2 и воспалительный цитокиновый фактор некроза опухолей — (TNF) α и интерлейкин-6 (IL-6) экспрессируются в более высоких уровнях EAT у сердечных эксплантов, извлечённых у пациентов с ожирением. Можно предположить, что EAT будет выступать основным фактором проникновения SARS-CoV-2 в сердце и способствовать усиленному воспалительному ответу в миокарде и окружающих структурах, вызывая осложнения миокарда, такие как миокардит и нарушения сердечной функции, создавая воспалительные условия за счёт стимуляции воспалительных клеток, адипокинов и цитокинов.4 Каскад воспалительных факторов, таких как TNF-α и IL-6, связан с ослаблением инотропного эффекта и снижением сердечной активности функция, приводящая к усугублению гипоксии и системному воспалительному ответу миокарда.3, 4

Пожилое состояние и ожирение являются частыми причинами EAT, и у этих пациентов повышена вероятность заражения SARS-CoV-2.5 Более высокая распространённость сердечных повреждений, связанных с COVID-19, в этих группах может быть связана с тем, что EAT выступает «топливом для сердечного воспаления» (см. рисунок 1 выше).

Жировая ткань эпикарда: топливо для сердечных повреждений, вызванных COVID-19?
https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/24/2334/5848376

Повреждения сердца, связанные с SARS-CoV-2, и роль жировой ткани эпикарда. EAT, эпикардиальная жировая ткань; ACE2, ангиотензин-конвертирующий фермент 2; МВД, микрососудистое повреждение; TNF — фактор некроза опухоли; IL, интерлейкин.

Приведённые выше выводы подтверждаются со временем.

Наши пациенты с COVID-19 имели более высокие показатели снижения EAT, чем у контрольных пациентов. Среди пациентов с COVID-19 снижение EAT было выше в случаях с сложным клиническим течением: у гемодинамически нестабильных пациентов и среди тех, кто нуждался в интенсивной терапии и искусственной вентиляции. Эти выводы совместимы с гипотезой о том, что EAT может быть способствующей проникновению SARS-CoV-2 в сердце и способствуя усиленному воспалительному ответу, вызывающему осложнения миокарда, как предполагают Ким и др.

Ослабление эпикардиальной жировой ткани у пациентов с COVID-19
https://www.revespcardiol.org/en-epicardial-adipose-tissue-attenuation-in-articulo-S188558572100222X

Как может помочь колхицин?

Изменяя воспалительный профиль EAT.

Воспаление, возникающее внутри EAT, стало важным, потенциально модифицируемым субстратом для фибрилляции предсердий — ещё одной ключевой сопутствующей формы HFpEF. В проспективной клинической серии из 122 пациентов, проходивших катетерную абляцию, низкодозовый колхицин (0,5 мг ежедневно в течение двух недель) не повлиял на ранние (трёхмесячные) результаты, но почти вдвое сократил рецидив фибрилляции предсердий через 12 месяцев у тех, у кого объем LA EAT выше медианы когорты 22,4 см3 (10,5 против 34,2%, p = 0,06). При уменьшении нагрузки на EAT пользы не наблюдалась [119].

Эти результаты свидетельствуют о том, что противовоспалительные эффекты колхицина становятся клинически значимыми только при значительном соотношении жирового воспалительного резервуара. Экспериментальная работа поддерживает и расширяет эту концепцию. В мышиной модели послеоперационной фибрилляции предсердий, вызванной острым воспалением, вызванным липополисахаридом [57], цитокины, инфильтрация нейтрофилов и макрофагов, полученных из EAT, а также более высокое соотношение нейтрофилов к лимфоцитам создали проаритмичную среду.

Эти изменения были связаны с удлинением QTc, нарушениями обработки Ca2+ и повышением индуцируемости фибрилляции предсердий [57]. Колхицин, введённый один раз в промежуточной дозе (0,10–0,40 мг кг−1; эквивалент человека ≈ 0,5 мг), нормализовал иммунные клетки, сокращал QTc, стабилизировал сеть микротрубочек миокарда и снижал эпизоды аритмий, тогда как меньшие или высокие дозы были неэффективными или токсичными [57]. В целом, клинические и доклинические данные показывают, что воспаление, вызванное EAT, увеличивает риск раннего рецидива фибрилляции предсердий и послеоперационной фибрилляции предсердий, а колхицин может снизить этот риск при значительном объёме EAT и тщательной корректировке дозировки.

Помимо традиционных факторов риска: интеграция эпикардиальной жировой ткани в ландшафт сопутствующих заболеваний HFpEF
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12429259/

Будем надеяться, что клиницисты и исследователи, читающие это, будут дальше исследовать и изучать кардиологическое влияние колхицина на людей, страдающих от болезни или травм белка типа длительного ковида/повреждения от спайка. Это может помочь предотвратить развитие смертельных аритмий или прогрессирование HF.

Статьи по теме спайкового белка

Источник: Friday Hope: Колхицин: Укрощение «топлива для сердечного воспаления» воздействия шипового белка