Спайк-белок: прионы, образование амилоидов и повреждение органов

Наука
Поблагодарить автора - можно здесь/резервная ссылка.

Новая совместная статья Фонда Маккаллоу и Neo7Bioscience показывает, что как спайковый белок после мРНК, так и лабораторно созданный спайк-белок SARS-CoV-2 являются мощными прионоподобными факторами протеостатического коллапса, патологического образования амилоидов, транскрипционной нестабильности и прогрессирующей дисфункции тканей в различных органных системах.

Статья под названием «Рекомбинантные шиповые белки SARS-CoV-2 и прионоподобные домены: устойчивое перекрёстное засеяние амилоид-β и тау, транскрипционная нестабильность и дисфункция тканей» была написана Джоном А. Катандзаро, NMD, PhD, Питером А. Маккаллоу, MD, MPH, и Николасом Хульшером, MPH.

Описание и результаты

Персистенция шиповидного белка SARS-CoV-2 после мРНК-вакцинации и после заражения связана с широким спектром хронических патологий, однако структурные основы этой персистенции часто описываются неточно. В этом анализе рассматриваются особенности последовательности, которые делают шиповидный белок похожим на прион, внутриклеточные процессы, превращающие эти особенности в деструктивные белковые формы, а также последующие последствия для стабильности транскрипции, протеостаза организма и целостности тканей.

В основе этого анализа лежит важное различие: SARS-CoV-2 — это рекомбинантный вирус, синтезированный в лаборатории, а не продукт естественной эволюции. Его спайковый гликопротеин содержит внутренние прионные домены, которые присутствуют как после заражения рекомбинантным вирусом, так и после длительной экспрессии нуклеозид-модифицированных мРНК-вакцин.

Таким образом, спайковый белок является прионным как после заражения, так и после вакцинации мРНК. Нет прямых доказательств того, что интактный спайковый белок является классическим самовоспроизводящимся прионом. Прионный статус спайкового белка определяется особенностями последовательности, которые способствуют агрегации β-листов и перекрестному засеву амилоидов хозяина.

Важно отметить, что после того, как рекомбинантный спайковый белок попадает внутрь клетки, два процесса становятся определяющими факторами патологии: (1) перемещение через эндоплазматический ретикулум (ЭПР) вызывает стресс ЭПР и реакцию на развернутые белки, приводя к протеолитической фрагментации и высвобождению фрагментов, склонных к агрегации; (2) рибосомный сдвиг рамки считывания (запрограммированный сдвиг рамки считывания вируса и сдвиг рамки считывания +1, вызванный N1-метилпсевдоуридином) приводит к образованию аберрантных полипептидов, не соответствующих матрице. Сочетание фрагментации эндоплазматического ретикулума и рибосомных сдвигов внутри клеточного аппарата является важнейшим фактором, который значительно увеличивает выработку самовоспроизводящихся волокнистых аберрантных белков.

Спайковый белок, согласно данной работе, содержит внутренние прионоподобные домены и амилоидогенные области, способствующие агрегации β-листов и способные взаимодействовать с белками хозяев, включая амилоидный β и тау.

Авторы выделяют два критически важных внутриклеточных процесса, которые могут усиливать эти эффекты.

  • Когда спайк проходит через эндоплазматический сеточный корпус (ЭР), он может вызывать стресс ЭРа и активировать расвернутый белковый ответ, способствуя неполному сворачиванию, фрагментации и высвобождению белковых фрагментов, склонных к агрегации.
  • В то же время рибосомное смещание и трансляционная неверность могут порождать аномальные, усеченные и химерные полипептиды.
  • Вместе авторы предполагают, что эти механизмы значительно увеличивают производство волокнистых, склонных к агрегации белков, способных усиливать неправильное сворачивание белков в следующем процессе.

Авторы также изучают, как эти механизмы распространяются за пределы нервной системы. Агрегация белков, связанная с шипами, может способствовать накоплению амилоидных β, нейровоспалению, сердечно-сосудистым повреждениям, амилоидным микросгусткам и прогрессирующей дисфункции многих органов.

Критически важно, что очищенный спайк-белок экспериментально превращает фибриноген в нерастворимые, амилоидогенные, устойчивые к фибринолизу агрегаты, демонстрируя, что одного спайка достаточно в экспериментальных условиях, чтобы привести циркулирующий белок хозяина в аномальное амилоидогенное состояние.

Белые сгустки

Далее авторы изучают крупные белые волокнистые внутрисосудистые слепки, обнаруженные во время бальзамирования. Опросы с участием 808 бальзамировщиков в пяти странах недавно показали, что 75,2% сообщили о встрече с этими необычными сооружениями, при этом примерно 23,4% забальзамированных тел.

Рамановская спектроскопия представительных образцов выявила обогащение β листов и другие характеристики белка, отличающиеся от традиционных посмертных тромбов.

За четыре года обследования в работе приняли участие 808 бальзамировщиков.

В судебной патологии и танатологии посмертные тромбы (cruors) хорошо описываются. Классические типы включают сгустки «куриного жира» (желтоватый, хрупкий плазменный слой) и сгустки «смородинового желе» (тёмно-красные, богатые эритроцитами). Обычно они не прилипают к стенкам сосудов и отличаются от антемальных тромбов по консистенции и внешнему виду [1,2].

Начиная с конца 2021 года и в 2022 году бальзамировщики и похоронные бюро в нескольких странах начали сообщать о наблюдениях крупных, прочных, резиновитых, белых или бело-белых волокнистых структур в венах и артериях забальзамированных трупов. Опытные специалисты описывали их как не похожие ни на один посмертный сгусток, встречавшийся за десятилетия практики — крупные, более обширные, прочные и отличающиеся по цвету и обращению от традиционных сгустков из куриного жира или смородинового желе.

Опытные бальзамировщики последовательно описывали эти структуры с использованием специфических операционных критериев, отличающих их от классических посмертных тромбов. Структуры обычно крупные (часто от нескольких дюймов до более фута в длину, иногда достигающие длины конечности), прочные и резиновые по текстуре (эластичные, устойчивые к разрыву или фрагментации, иногда сравниваемые с кальмарами или дождевыми червями), преимущественно белые или белоснежные, и сильно заполняют или соответствуют сосудистому просвету. Многие бальзамировщики сообщают, что эти образования затрудняют нормальный отток крови и затрудняют равномерное распределение бальзамирующей жидкости, часто требуя дополнительных мест инъекций, повышения давления или специализированных методов для достижения достаточной перфузии — явления, которые они описывают как более частые и тяжёлые, чем при традиционных посмертных тромбах. Фотографическая документация, предоставленная несколькими специалистами (например, рисунок 1), иллюстрирует грубый вид длинных, цельных, волокнистых слепков, которые, по словам бальзамировщиков, значительно отличаются по обработке и объёму от более мягких, хрупких или слоистых классических сгустков из куриного жира и смородинового желе.

Рисунок 1: Репрезентативные фотографии зарегистрированных белых волокнистых структур (предоставлены бальзамировщиком из Алабамы Ричардом Хиршманом). Эти изображения иллюстрируют грубый вид, описанный несколькими бальзамировщиками. Окончательная характеристика требует лабораторного анализа.

При совокупности многолетних результатов 75,2% бальзамировщиков сообщили о наличии белых волокнистых сгустков, и эти структуры были представлены в 23,4% бальзамированных трупов в целом.

  • По словам респондентов, конструкции обычно белые или белоснежные, прочные, резиновые и часто имеют длину от нескольких дюймов до более фута. Многие бальзамировщики сообщали, что они заполняют кровеносные сосуды, блокируют дренаж и мешают нормальному распределению жидкости при бальзамировании.
  • Опытные специалисты описывали их как отличные от классических сгустков «куриного жира» и «смородинового желе», которые обычно встречаются при бальзамировании.

Длительность

Предыдущие исследования задокументировали спайк-белки, остатки мРНК и элементы плазмидной ДНК более 3,5 лет в задокументированном случае. 

Речь про исследование «Персистентность вакцинной мРНК, плазмидной ДНК, шипового белка и геномной дисрегуляции в течение 3,5 лет после вакцинации мРНК против COVID-19», которое, недавно было опубликовано в Medical Research Archives, ведущем журнале Европейского медицинского общества.

В статье описывается 55-летний мужчина, у которого развилось прогрессирующее многосистемное заболевание после трёх инъекций Pfizer-BioNTech и который прошёл одну из самых масштабных поствакцинационных оценок, когда-либо зарегистрированных:

40 визитов в отделение неотложной помощи, >200 специализированных консультаций, >100 лабораторных исследований и >100 визуализации за 3,7 года.

Ключевые выводы:

• Обнаруживаемый циркулирующий спайк-белок через 1 173 дня после вакцинации

• МРНК, полученная от вакцины, обнаруженная в циркулирующих экзосомах через 1 284 дня после вакцинации

• Элементы плазмиды вакцины Pfizer — включая фрагменты гена шипов (S1–S3), последовательности репликационного происхождения (ori1/ori2) и энхансер SV40 — обнаружены в тканях кожи через 1 364 дня после вакцинации

• ДНК-последовательности плазмиды вакцины Pfizer с репликацией (ori1/ori2), обнаруженные в мононуклеарных клетках периферической клетки крови через 1 284 дня после вакцинации

• Персистентное отложение белка шипов в серийных биопсиях кожи, полученное через 1 160, 1 249 и 1 364 дня после вакцинации

• Устойчиво отрицательные нуклеокапсидные антитела к SARS-CoV-2 в течение пяти отдельных временных периодов в период от 809 до 1 433 дней после вакцинации, что фактически исключает инфекцию.

• Мультиомный анализ через 1 277–1 364 дня после вакцинации выявил продолжающуюся иммунную дисрегуляцию, транскриптомические аномалии и геномную нестабильность

Подтвержденная  транскриптомическая нестабильность после мРНК

Ранее исследователи также фиксировали транскриптомическую нестабильность после вакцинации мРНК. Мультиомические анализы выявили широкие нарушения экспрессии генов, связанные с функцией митохондрий, активностью рибосом, клеточными стрессовыми ответами, иммунной регуляцией, а также онкогенными и супрессорными путями опухолей.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Обе группы пациентов, получивших вакцину, демонстрировали широкую дисрегуляцию транскрипции. В группе незлокачественных побочных явлений характерными обогащениями были дисфункция митохондрий, стресс, опосредованный протеасомами, транскриптомическая нестабильность и системное воспаление. Группа с онкологическими заболеваниями проявила дополнительные признаки геномной нестабильности и эпигенетического перепрограммирования. Активация онкогена миелоцитоматоза была заметна в обеих группах, при этом иммунная сигнализация через толл-подобные рецепторы и интерфероны типа I была особенно выражена у пациентов с раком. Наблюдаемые транскриптомные профили указывают на клеточные стрессовые реакции, нарушение митохондрий и иммунную дисрегуляцию после воздействия мРНК-вакцин, потенциально у чувствительных людей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Общие и отличительные молекулярные сигнатуры в обеих когортах демонстрируют скрытые механизмы, способствующие симптоматике и осложнениям после вакцинации, включая онкогенез и/или прогрессирование злокачественного заболевания. Эти результаты подчёркивают необходимость более глубокого изучения долгосрочной безопасности мРНК-вакцин и вариабельности ответа хозяина.

В этой статье авторы связывают эти ранее наблюдавшиеся транскрипционные аномалии с устойчивым скачком, ошибками внутриклеточной обработки и нарушением протеостаза в рамках более широкой концепции долгосрочной молекулярной нестабильности.

Рисунок 1. Протеостатический коллапс спайкового белка, управляемый прионоподобным доменом. (1) Источники воздействия: рекомбинантный всплеск генерируется при вакцинации мРНК-липидными наночастицами, при этом стойкая экспрессия всплеска может быть обнаружена в течение нескольких месяцев или лет, а также при инфицировании рекомбинантным вирусом, синтезированным в лабораторных условиях. (2) внутриклеточный процессинг: spike несет прионоподобные домены (PrD) и амилоидогенные сегменты; транспортировка через эндоплазматический ретикулум вызывает стресс ER и реакцию развернутого белка (PERK, IRE1a, ATF6), в то время как сдвиг рибосомных рамок и трансляционный неверность порождает аберрантные продукты, находящиеся вне рамок, а также фрагменты, склонные к агрегации, и аберрантные полипептиды. (3) Нисходящие патологические каскады: скопления волокнистого белка и образование амилоидных фибрилл приводят к перекрестному проникновению β-амилоида, перекрестному проникновению и распространению тау, активации NF-κB и воспалению, а также к нестабильности генома и транскрипции; экзосомальная диссеминация распространяет эти виды, приводя к протеостатическому коллапсу и дисфункции тканей в нервной, сердечный, мультисистемный и внутрисосудистый отделы (белый фиброзный сгусток). (4) Точные контрмеры: Молекулярный надзор определяет стратегии расщепления специфичных для пациента ITI-пептидов и протеолитических ферментов (наттокиназа, бромелайн, серрапептаза.

Контрмеры

В работе авторы также обсуждают возможные контрмеры, направленные на прямое разрушение устойчивого скачка и восстановление молекулярной стабильности.

  • Доказано, что наттокиназа напрямую разрушает спайк-белок в лаборатории, включая домен связывания рецепторов, в зависимости от дозы. Серрапептидаза и бромелаин обеспечивают комплементарную фибринолитическую и противовоспалительную активность.
  • Параллельно платформа aHI-PBIMA® разработана для выявления доминирующих молекулярных нестабильностей и генерации специфических для пациента пептидов ITI-PES с целью восстановления молекулярного порядка на следующей линии.

Этот список был составлен врачами и специалистами по холистической медицине из разных стран, имеющими разнообразный опыт в оказании помощи людям в восстановлении после COVID-19 и поствакцинальных осложнений.

К счастью, существует множество простых и доступных натуральных средств, которые помогут снизить нагрузку на организм, вызванную белком-шипом.

Некоторые «ингибиторы связывания с белками» препятствуют связыванию шиповидного белка с клетками человека, в то время как другие нейтрализуют шиповидный белок, чтобы он больше не мог повреждать клетки человека.

  • Ингибиторы шиповидных белков: прунелла обыкновенная, сосновые иголки, эмодин, ним, экстракт листьев одуванчика, ивермектин
  • Нейтрализаторы шиповидных белков: N-ацетилцистеин (NAC), глутатион, чай из фенхеля, чай из бадьяна, чай из сосновых иголок, зверобой, листья окопника, витамин С

Об этих ингредиентах мы уже узнавали из руководства по детоксикации спайкового белка от фонда Маккалоу в 2023 году.

Вот эта публикация: Маккалоу.А., Винн С., Проктер Б.К. Клиническое обоснование детоксикации основного спайкового белка SARS-CoV-2 при постCOVID-19 и синдромах повреждения вакциной. Журнал американских врачей и хирургов, том 28, номер 3, осень 2023 г., 90-93.

  • Наттокиназа: фермент, полученный в результате ферментации сои. Он традиционно использовался в Японии из-за предполагаемой пользы для сердечно-сосудистой системы. Доклинические испытания показали, что он разрушает спайковый белок.
  • Бромелайн: набор ферментов, полученных из стеблей ананаса, одобрен FDA для местного лечения ран. Как и наттокиназа, также было показано, что она ускоряет выведение спайковых белков.
  • Куркумин: активное соединение в куркуме, широко используемое благодаря своим противовоспалительным свойствам. Оно также смягчает дальнейшее повреждение шипованным белком.

Подробнее:

Итоговые выводы работы:

Синтезированный в лаборатории рекомбинантный спайковый белок SARS-CoV — 2, вырабатываемый в результате инфицирования рекомбинантным вирусом и экспрессии, кодируемой мРНК, содержит собственные прионоподобные домены и амилоидогенные сегменты.[13.14] Нет никаких доказательств того, что интактный спайк является
классическим самовоспроизводящимся прионом.

Прионоподобный характер, который он проявляет как после заражения, так и после вакцинации мРНК. Постепенное усиление
этого признака в деструктивную патологию. Поступление спайка
эндоплазматический ретикулум вызывает стресс ER и реакцию развернутого белка на протеолитическую фрагментацию; [15,16] одновременно сдвиг рибосомальной структуры приводит к образованию аберрантных полипептидов. [17,18] эти внутренние клеточные процессы — фрагментация er и сдвиги в рибосомах —
являются критическими факторами, которые превращают внутренние прионоподобные домены в непрерывное производство
саморегулирующегося, волокнистого, разрушающего белка. 

Спайковые элементы сохраняются в течение нескольких месяцев или лет после заражения и вакцинации, позволяя этим внутриклеточным механизмам функционировать в течение
длительного периода времени.[4,5]

Мы задокументировали молекулярные и клинические последствия этого воздействия в режиме реального времени с помощью
совместного многомерного наблюдения.[5,6,8–10]

Установлено, что спайк является патогенным белком длительного действия после инфицирования и вакцинации, активатором
NF-κB, фактором, вызывающим нейровоспаление, и мишенью для протеолитической детоксикации [4,7].

Настоящий анализ проясняет прионоподобные механизмы и двойное происхождение угрозы стабильности транскрипции и функциональной целостности белка. Сам по себе рекомбинантный спайк преобразует фибриноген в устойчивые к фибринолизу амилоидные микроклизмы, и материал с соответствующим спектроскопическим фенотипом, обогащенным пластинами, извлекается в виде крупных внутрисосудистых волокнистых слепков во время бальзамирования. [22,24,25]

Ферментативное растворение белка-спайка с помощью наттокиназы и бромелайна — признанный терапевтический подход. Восстановление молекулярной точности и системные протеолитические
стратегии в совокупности предлагают рациональные пути лечения пациентов с постоянным источником спайка. В совокупности эти данные определяют стойкий рекомбинантный всплеск как мощный
прионоподобный фактор протеостатического коллапса, патологического перекрестного посева, нестабильности транскрипции
и прогрессирующей дисфункции тканей во многих системах органов.

Вместе эти подходы предлагают механистически разные стратегии удаления устойчивого патогенного всплеска и устранения молекулярной дисфункции, которую он может оставить. Требуется дальнейшее клиническое подтверждение — заключают авторы.

Статьи по теме

Источники: 

Оцените автора
( Пока оценок нет )
R&M Статья по вам плачет!
Добавить комментарий

КаналТелеграм